• Tartalomjegyzék gyanánt
• Hatásosság
• A járványok aránytalan többségben érintik az oltatlanokat

Az oltások hatásossága melletti következő fontos érvet annak vizsgálata szolgáltatja, hogy napjaink járványai hogyan érintik az oltottakat és az oltatlanokat. Ez teljesen kézenfekvő: ha a védőoltás azt ígéri, hogy jó eséllyel megvéd a betegségtől, akkor elvárhatjuk, hogy az oltottak lényegesen kisebb arányban betegedjenek meg. (Különösen, ha az oltottságtól eltekintve más tulajdonságaikban nem térnek el szisztematikusan az oltatlanoktól.) Ezt ráadásul igen könnyű valódi járványok tényadatai alapján megvizsgálni: egyszerűen meg kell nézni, hogy a megbetegedettek között hány oltott, és hány oltatlan volt.

A dolognak egy trükkje azért van, amit picit végig kell gondolni, mielőtt ész nélkül nekiesünk a számításoknak. Első ránézésre ugyanis nagyon sokan azt mondanák, hogy ha egy járvány során megbetegedett 100 oltott és 100 oltatlan, akkor az oltás hatástalan volt. (Hiszen a megbetegedettek között ugyanolyan volt az oltottak és az oltatlanok aránya.) Ez azonban nem feltétlenül igaz! Tegyük fel ugyanis, hogy az átoltottság 90%. Hogy könnyebben átlátható legyen, mondok konkrét számokat: van 9000 oltottunk (közülük került ki a 100 oltott beteg) és 1000 oltatlanunk (közülük került ki a 100 oltatlan beteg). Máris látszik, hogy a védőoltás ugyancsak hatásos: ha az ember oltott volt, akkor \(100 / 9000 = 1,\!11\)% esélye volt, hogy megbetegedjen; viszont ha oltatlan volt, akkor \(100 / 900 = 11,\!1\)%! Tehát hiába van szám szerint ugyanannyi oltott és oltatlan megbetegedett, valójában 10-szer akkora a megbetegedés kockázata az oltatlanok körében! Ezt majd úgy fogjuk kifejezni, hogy a vakcina hatásossága 90%-os, hiszen ennyivel csökkenti a rizikómat az a tény, ha oltva vagyok – erre hamarosan visszatérek. Ugyanebben a helyzetben, ha a vakcina csak 80%-os hatásosságú, akkor már egyenesen több oltott lenne a betegek között – holott az oltás nagyon is hatott.

Látható, hogy a kutya ott van elásva, hogy a lakosság nagyobb része oltott, ezért közülük könnyebben kerül ki "darabra" több beteg: például, ha a fenti szituációban az oltás tényleg nem hatna, akkor nem az lenne a várható, hogy ugyanannyi oltott és oltatlan betegszik meg, hanem épp ellenkezőleg: azt várnánk, hogy a megbetegedettek 90%-a oltott legyen! (Hiszen ekkor arányosan érintette a betegség a populációt, függetlenül az oltástól, azaz: az oltás teljesen hatástalan volt.) Minden olyan eset, amikor az oltottak aránya kisebb a megbetegedettek között mint 90%, arra utal, hogy az oltás hatásos. (Ha pedig nagyobb volna, akkor az oltás kimondottan káros.)

A fenti gondolat nyomán nem csak azt határozhatjuk meg, hogy mikor hatásos az oltás és mikor nem, hanem ezt könnyen lemérhetjük számszerűen is: meghatározhatjuk nem csak azt, hogy hatásos-e, de azt is, hogy mennyire hatásos. Az irodalomban általában vakcina hatásosságnak (vaccine effectiveness, VE) nevezik az erre szolgáló mérőszámot, a definíciója teljesen megfelel a józan észnek: a vakcina hatásosság azt mutatja meg, hogy ha az ember be van oltva, akkor mennyit csökken annak a kockázata, hogy elkapja azt a betegséget amely ellen az oltást kapta, ahhoz képest, mintha nem lenne beoltva. Precízen: a vakcina hatásosság az oltott és az oltatlan csoportokban mért megbetegedési kockázatok hányadosa, amit relatív kockázatnak nevezünk (pontosabban szólva, hogy az előbbi mondat definíciójának megfeleljünk: 1 mínusz ez a hányados, azaz 1 mínusz relatív kockázat), tehát:
\[
    VE = 1 - RR = 1 - \frac{AR_V}{AR_U},
\]
ahol \(RR\) a relatív kockázat, \(AR_V\) az oltott, \(AR_U\) a nem oltott személyek megbetegedési kockázata, ebben a kontextusban szokásos angol elnevezése az attack rate (amit a megbetegedettek arányával becsülhetünk).

A fenti példában 1,11% a megbetegedési kockázat az oltott csoportban, 11,1% az oltatlanban, így \(VE = 1 - 1,11/11,11 = 90\)%. Tehát, ha oltott vagyok, 90%-kal kisebb az esélyem, hogy elkapjam a betegséget.

A valóságban természetesen a VE meghatározása kapcsán nagyon sok gyakorlati kérdés merül fel, de a lényeget ez az egyszerűsített modell is jól fogja demonstrálni.

Aggregált adatok használata: a Farrington-féle screening eljárás

Ezekből már látható, hogy ha van információnk arról, hogy egy adott populációban mekkora az átoltottság valamely védőoltásból, továbbá tudjuk, hogy az általa megelőzendő betegséget elkapók közül hány volt oltott és hány oltatlan, akkor már ki tudjuk számolni a vakcina hatásosságát. A szükséges formula, amely a fenti logika alapján levezethető:
\[
    VE=1-\frac{\frac{PCV}{1-PCV}}{\frac{PPV}{1-PPV}}=\frac{\frac{PCV}{PPV}-1}{PCV-1},
\]
ahol \(PPV\) az átoltottság, \(PCV\) pedig az oltottak aránya a betegek között.

Ezzel meg is vagyunk: az epidemiológiai adatbázisok tartalmazzák a szükséges adatokat, tehát az oltottak és oltatlanok számát a betegek között (ebből megvan a PCV), és az átoltottságot (PPV). Ettől kezdve semmi akadálya, hogy kiszámoljuk a VE-t! E módszer neve: (Farrington-féle) screening eljárás.

Ennek a bizonyítóereje nagyobb, mint az előző két fejezetben látott módszereké (a keresztmetszeti és longitudinális ecological vizsgálatoké), hiszen már közvetlenül igyekszik oltottak és oltatlanok kockázatát összevetni. Továbbra is igaz azonban, hogy aggregált adatokat használ, ami még mindig korlátozza a módszer erejét, mivel az ilyenek vannak a confounding problémájának a legjobban kitéve.

Országos, éves adatok alapján számolt vakcina hatásosság

Először is, megvizsgálhatjuk a kérdést egy egész országra és egy egész évre vonatkozó adatok alapján. Például az előző vizsgálatunkban említett európai országok kanyaró helyzetére a következő adatokat találjuk. (Magyarország nem szerepel a listán, hiszen megbetegedés híján nyilván nincs mit számolni. Amelyik év, illetve ország hiányzik, ott adathiány volt, ezért nem szerepeltettem.)

Egyesült Királyság:

Az első öt oszlop az EUVAC adatait tartalmazza, az átoltottság a CISID adatbázisból származik; az utolsó két oszlop adatait a többiből számoltam.  Az átoltottságnál azért írtam "teljes" átoltottságról, mert csak a kétszer vakcináltakat vettem átoltottnak, összhangban azzal, hogy oltottnak is csak a kétszer vakcináltakat vettem. (Ennél pontosabb vizsgálathoz nem csak az oltási és a megbetegedési, de az életkori viszonyokat is figyelembe kellene venni. Ez nem lehetetlen, de jóval részletesebb adatokra volna szükség, és a lényegen a bonyolultsága ellenére sem változtatna.)

Svájc:

Németország:

Ausztria:

Azt hiszem, az eredmények nem igényelnek túl sok további kommentárt: két kivételtől eltekintve mindegyik országban és mindegyik évben 90% feletti (!) volt a vakcina hatásossága, de legtöbbször a 95%-ot is meghaladta. Ennyivel kisebb a kockázata, hogy valaki megbetegszik a kanyaróban, ha oltva van MMR-rel. (Természetesen ezeket a VE értékeket nem szabad túl komolyan, tizedes pontossággal venni: egy igazi VE meghatározáshoz még rengeteg egyéb dolgot kellene figyelembe venni, de demonstrációnak, a nagyságrendek szemléltetéséhez ez is megfelelő.)

Ez – amellett, hogy számszerű eredményt szolgáltat – azért erősebb bizonyíték a védőoltás hatásossága mellett, mert egyrészt ugyanazon ország ugyanazon évben vett adatait használja fel, ellentétben a két előbbi elemzéssel, így az időbeli és az országok közötti egyéb eltérések nem befolyásolják, másrészt nem aggregált, hanem egyéni szintű adatokat használ (tehát nem ecological jellegű vizsgálat); ezek miatt sokkal kevésbé van kitéve a jelenségek együttjárásából nem következik az okozatiság elve miatti fenntartásoknak. Problémát csak az okozhatna, ha az oltatlanok és az oltottak szisztematikusan eltérnének (egyfajta "szelekciós torzításként"), azaz ha nem véletlenszerű, hanem más, adott esetben a megbetegedési valószínűséget szintén befolyásoló tényezőktől függene, hogy ki kap oltást. Noha ez teljes mértékben nem zárható ki, de éppenséggel az oltást megtagadók kerülnek ki jellemzően a magasabb szocioökonómiai státuszú, egyébként is egészségtudatosabb szegmensből (tőlünk keletebbre, ahol néha hozzáférhetőségi problémák is vannak, ez nem feltétlenül van így, de nyugaton egyértelműen igen), ahol a megbetegedési ráták is alacsonyabbak általában! Vagyis könnyen előfordulhat, hogy ezzel a módszerrel még alá is becsüljük az oltás hatásosságát.

Egy járvány alapján számolt vakcina hatásosság

Az országos, éves adatok használatának problémája lehet, hogy nem homogén adatokat mos egybe, mégpedig azáltal, hogy egy egész évet használ (amelynek során akár több járvány is lehet, vagy ellenkezőleg, az is előfordulhat, hogy az évhatár "kettévág" egy járványt), és egy egész ország adataival számol (amin belül eltérő csoportosulások is lehetnek). Ezen segíthetünk azzal, ha ehelyett egyetlen konkrét járványt vizsgálunk meg – ez mind időben, mind térben jobban lokalizált, így remélhetjük, hogy az érintett csoportok között valóban csak a vakcináció tényében van eltérés.

A számítás természetesen ugyanúgy végzendő, az egyetlen különbség, hogy az átoltottságot és az oltottak betegek közötti arányát nem országos szinten, hanem mind térben, mind időben a járványra szűkítetten kell értelmezni.

Mivel ilyen vizsgálat akár minden egyes járványra külön-külön is elvégezhető, így ilyeneket végeláthatatlan sokszor végeznek a közegészségügyi szervek. Csak egyetlen példát kiragadva, pusztán az illusztráció kedvéért: Atti és mtsai egy 2002 tavaszán Olaszországban lezajlott kanyarójárványt vizsgáltak. A járványban érintett személyek átoltottsága 65% volt, a járványban megbetegedettek között (látható a különbség az előző ponthoz képest!) az oltottak aránya 6% volt, így az MMR hatásossága a kanyaró ellen 95%-nak adódott.

Egyedi adatok használata: a kohorsz és az eset-kontroll vizsgálatok

Az összes eddig látott, oltások hatásosságának vizsgálatára szolgáló módszer – longitudinális és keresztmetszeti ecological vizsgálatok, screening eljárás – aggregált adatokon alapultak. Különböző mértékben ugyan, de összességében ezek vannak a legtöbb torzításnak, többek között a confounding problémájának kitéve. Fontos hangsúlyozni, hogy ez nem azt jelenti, hogy "rosszak" lennének, de a bizonyítóerejük kisebb, nem véletlen, hogy mindegyik rész végén hosszabb megbeszélést szántam e problémakör megtárgyalására.

A bizonyítóerőt tudjuk növelni, ha nem aggregált, hanem egyedi adatokat használunk: egyes emberek megbetegedési illetve oltottsági adatait.

Mielőtt továbbmegyünk ebbe az irányba, érdemes e ponton egy lépést tenni hátra, és előbb az összes módszert kontextusba helyezni, áttekinteni, hogy hol van a helyük a vizsgálómódszerek körében. A szemléletesség kedvéért ezzel eddig nem foglalkoztam és csak az eredményekre fókuszáltam, nem a módszerekre, de most már érdemes a "nagy képre" is kitérni. Jelesül: az összes említett módszer, a már bemutatott, aggregált adatokon alapuló eljárások és az egyedi adatokon alapuló, most részletezendő módszerek egyaránt, az ún. megfigyeléses vizsgálatok csoportjába tartoznak. Ez azt jelenti, hogy bár a jellegük nagyon különböző, de az összes vizsgálat egyezik abban, hogy nem befolyásolják a kutatást végzők, hogy ki kap oltást és ki nem.

Lépjünk akkor most egyet hátra, és nézzük a kontextust! A klinikai vizsgálatok végeredményben és nagyon leegyszerűsítve mind arról szólnak, hogy összehasonlítunk valamilyen kezelésben részesülő, és ilyen kezelésben nem részesülő (vagy másféle kezelésben részesülő) csoportot valamilyen meghatározott végpont, vagy végpontok szerint, és akkor mondjuk, hogy a kezelésnek van hatása a végpontra, ha a csoportok eltérnek a végpont szerint (és ez az eltérés túlmutat a véletlen ingadozáson, de ennek a vizsgálatára vannak jól bevált módszerek a biostatisztikában).

Konkretizálva: ha egy védőoltás hatásosságát akarjuk ilyen módon vizsgálni, akkor nézhetjük például azt, hogy az adott oltásban részesülő és nem részesülő személyek közül hányan betegednek meg az oltással megelőzni kívánt betegségben. Értelemszerűen akkor mondjuk, hogy a védőoltás hatásos, ha az oltottak körében kisebb a megbetegedés valószínűsége. Ez számszerűsíthető is: ez lesz a \(VE\) vakcina hatásosság.

Visszatérve az alapvető logikára: ha találunk különbséget – mégpedig a véletlen ingadozáson túlmutató különbséget – a csoportok között a végpontban, például az oltottak között kevesebb a beteg, akkor mondhatjuk, hogy az az oltás hatása volt? Sajnos nem ilyen egyszerű a helyzet. Ez akkor lenne igaz (és csak akkor), ha a csoportok kizárólag az oltásban részesülés tényében térnének el. Akkor valóban jogos a következtetés, de ha ez nem így van, és a csoportok más tulajdonságukban is eltérhetnek, onnantól nem lehetünk benne biztosak, hogy ha találunk is különbséget, az minek tudható be: az oltottságnak, a csoportok közti egyéb eltérésnek, vagy ezek valamilyen keverékének...?

Azt, hogy a csoportok között a beavatkozás tényén kívül semmilyen különbség ne legyen, egyetlen egy módon lehet garantálni (törekedni rá sokféleképp lehet, fogok is ezzel foglalkozni, de biztosan elérni csak egyféleképp): ha az alanyainkat véletlenszerűen soroljuk kezelt és nem kezelt, például oltott és nem oltott csoportokba. (Valójában a "kezelésben részesülés tudata" még így is el fog térni, ami a placebo-effektus miatt nem mindegy, ezért az az optimális, ha az alanyok arról sem tudnak, hogy melyik csoportba tartoznak, azaz a nem kezelteket is látszólag kezelésben kell részesíteni – de ezek már részletkérdések.) Így, és csak így, garantálható, hogy a csoportok között semmilyen tényezőben se legyen szisztematikus eltérés. Az összes jellemzőjükben, férfi/nő arányban, életkori összetételben, szocioökonómiai státusz szerint stb. stb., azaz minden} jellemzőben (nem csak abban, amit fontosnak tartunk, vagy egyáltalán eszünkbe jut!) azonosak. Ekkor, és csak ekkor, tudhatjuk, hogy ha véletlen ingadozáson túlmutató különbséget találunk a csoportok között, az tényleg a kezelés hatása.

Igen ám, de az azt jelenti, hogy nekünk kell, szándékos, aktív tevékenységgel befolyásolni, hogy ki részesül kezelésben, például ki kap oltást (majd utána kivárni a végpontok kialakulását, azaz a betegségek bekövetkezését). Az ilyen klinikai vizsgálatokat, ahol a kutatók aktívan befolyásolják a kezelésben részesülést, szokás klinikai kísérletnek nevezni. Az előbbiek miatt ez a nagyobb bizonyítóerejű kutatási módszer, ám számos hátránya is van, amelyek miatt nem alkalmazható minden esetben; ezekről a klinikai kísérleteknél fogok részletesebben beszélni.

Ha nem áll módunkban kísérletet végezni, akkor marad az a lehetőség, hogy hagyjuk, hogy az alanyok tegyék – maguktól! – amit tennének, például van aki kap oltást, van aki nem, mi csak passzíve feljegyezzük ezt, együtt a végponttal (tehát, hogy ki betegedett meg). Az ilyen klinikai vizsgálatokat szokták megfigyeléses vizsgálatnak nevezni. A fő problémájuk azonnal adódik a fentiekből: ebben az esetben soha nem lehetünk biztosak abban, hogy a csoportok tényleg csak a kezelés, példánkban az oltottság tényében térnek-e el egymástól. Mi van, ha az oltottaknak más az életkoruk? A nemi összetételük? A szocioökonómiai státuszuk? A társbetegségeik? Márpedig ha így van, akkor onnantól nem tudhatjuk biztosan, hogy a végpontban talált különbség minek tudható be: az oltásnak, vagy az életkori, nemi, szocioökonómiai stb. különbségnek...?

Mert mi van, ha az oltásnak valójában semmi hatása nincs a megbetegedési kockázatra, viszont a nemnek igen, mondjuk a fiúknak – önmagában a nemükből adódóan – kisebb a kockázatuk, és az oltást történetesen inkább fiúk kapják meg? Ez ugyan nyilván egy fiktív példa, de a problémát jól mutatja: ebben a helyzetben, ha pusztán a megbetegedési arányokat hasonlítjuk össze oltott és oltatlan csoportok között, vidáman kimutatjuk az oltás jótékony hatását – holott valójában semmi nincs neki. Persze mindez előfordulhat fordítva is: ha a fiúk kockázata nagyobb, akkor meg károsnak (vagy kevésbé jótékonynak) mérjük az oltást. Ezt a jelenséget szokás angolból átvett szóval confoundingnak nevezni (mert az angol terminológiában a 'confounder' a harmadik változó, ami egyszerre hat a végpontra és a kezelésben részesülés tényére, és emiatt félrevihet minket, ha a figyelmen kívül hagyásával hasonlítjuk össze a végpontot és a kezelésben részesülést). E kérdéssel később még részletesebben is fogok foglalkozni.

Ez a fő problémája a megfigyeléses vizsgálatoknak: a confounding, amolyan Damoklész kardjaként, mindig a fejünk felett lebeg.

Nagyon fontos, hogy ha tudjuk, hogy mi viselkedik confounderként egy adott helyzetben (akár csak potenciálisan), és le is tudjuk azt mérni, akkor a fenti hatás – statisztikai úton – kiszűrhető. A példánkban: ha eszünkbe jut, hogy az alany neme confounder lehet, és feljegyezzük azt, akkor mód van arra, hogy kiszűrjük a torzítást, azaz: képesek leszünk mégis az oltottság és a megbetegedés közti valódi hatást feltérképezni – annak ellenére is, hogy csak megfigyeléses adataink vannak! Ehhez azonban tudnunk kell, hogy mi a confounder (és kell tudnunk mérni is – épp a szocioökonómiai státusznál ez nem biztos, hogy olyan egyszerű). A kísérleteknek épp az az ereje, hogy automatikusan védelmet jelentenek minden confounder ellen – azok ellen is, amiket nem tudunk mérni, sőt, azok ellen is, amelyekről eszünkbe sem jut (vagy nem tudunk róla), hogy confounderek.

Az (egyedi adatokon alapuló) megfigyeléses vizsgálatoknak két alapvető típusuk van: a kohorsz vizsgálat és az eset-kontroll (case-control) vizsgálat.

A kohorsz vizsgálat lényege, hogy vesszük az emberek egy, lehetőleg minél jobban hasonlító, és így várakozásaink szerint minél több tulajdonságukban homogén csoportját, ez lesz a kohorsz (például egy iskola, óvoda, adott város lakosai, egy háztartás stb.), amelynek tagjai közül néhányan részesülnek kezelésben mások pedig nem (de ezt ugyebár nem mi határozzuk meg), és megfigyeljük, hogy az egyes csoportok hogyan alakulnak a végpont szerint. Például: feljegyezzük, hogy ki oltatja be magát, utána várunk, és megnézzük, hogy hány beteg lett a beoltott, illetve a be nem oltott csoportokban. Egy kohorsz vizsgálatban akkor mondhatjuk, hogy egy oltás hatásos, ha az oltott csoportban kevesebb a megbetegedett.

Elfogadott, hogy a megfigyeléses vizsgálatok közül általánosságban a kohorsz a magasabb értékű. Az ismert és lemért confounderek kiszűrhetőek, a többi ellen a csoportok – remélhető – homogenitása nyújt védelmet.

A megfigyeléses vizsgálatok másik fő módszere az eset-kontroll (case-control) vizsgálat. Amíg a kohorsz időben előremenő, addig az eset-kontroll időben visszafelé néző: nem azzal foglalkozik, hogy a kezelésben részesülők és nem részesülők később hogyan alakulnak megbetegedési szempontból, hanem azzal, hogy a már megbetegedettek és nem megbetegedettek a múltban hogyan alakultak kezelési szempontból. A technikai megvalósítás ennek megfelelően úgy néz ki, hogy fogjuk az eseteket (tehát akik megbetegedtek a vizsgált betegségben), keresünk hozzájuk kontrollokat (azaz olyan személyeket, akik ugyan nem betegek, de lehetőleg minden szempontból hasonlítanak az esetekre, például ugyanolyan neműek, életkorúak, lakhelyűek stb., attól függően is persze, hogy az adott megbetegedés szempontjából mi fontos, tehát melyek a potenciális confounderek), majd megnézzük, hogy a két csoportban mekkora az oltottak aránya. Egy eset-kontroll vizsgálatban akkor mondhatjuk, hogy egy oltás hatásos, ha a megbetegedettek csoportjában kevesebb volt az oltott.

Nyilvánvaló, hogy a kettő végeredményben ugyanaz: ha az oltás hatásos, azt úgy is megfogalmazhatjuk, hogy az oltott csoportban kevesebb lesz a megbetegedett, és úgy is, hogy megbetegedett csoportban kevesebb volt az oltott. Sőt, még a \(VE\) is ugyanúgy kiszámolható mindkettőből (bár eset-kontrollnál csak egy közelítéssel, erre mindjárt kitérek).

Jól látható, hogy mindkét módszer igyekszik enyhíteni azt a problémát, ami abból adódik, hogy megfigyeléses jellegűek, azaz, hogy a csoportok nem feltétlenül csak az oltottság tényében térnek el. Noha ez teljes mértékben nem küszöbölhető ki (ahhoz kísérletre volna szükség), lépések tehetőek, hogy csökkentsük ennek a valószínűségét, azaz, hogy – az oltottságtól eltekintve – minél homogénebbé tegyük a csoportokat: a kohorsz vizsgálat hasonló tulajdonsággal bíró alanyokat követ, az eset-kontroll pedig a már lezajlott események alapján megfigyelt esetekhez válogat hasonló tulajdonságú kontrollokat.

Az eset-kontroll igen nagy előnye, hogy egyszerűbben, kevesebb szervezéssel és olcsóbban megvalósítható, illetve – ami a gyakorlatban sokszor még fontosabb – gyorsabban szolgáltat eredményt. (A kohorsznál ki kell várnunk, amíg kialakul a végpont, az eset-kontrollnál elég a már meglévő adatbázisokkal számolnunk az éppen diagnosztizáltak alapján.) Az eset-kontrollnak azonban van egy neuralgikus pontja is: az, hogy mennyire jó kontrollokat választunk az esetekhez. További probléma, hogy míg kohorsznál a \(VE\) kényelmesen, a már bemutatott definíció alapján a relatív rizikóból számolható, addig eset-kontrollnál erre nincs mód, hiszen a relatív rizikót mi sem tudjuk (hiszen nem tudhatjuk, hogy az esetek és a kontrollok mekkora nagyságú háttérpopulációból vett minták, azaz nincsen nevezőnk a relatív rizikó számolásához). Szerencsére ha a betegség a lakosság nem túl nagy részét érinti, akkor a relatív rizikó kielégítően közelíthető az ún. esélyhányadossal, így a gyakorlatban az eset-kontroll vizsgálatokból is számolható \(VE\) a legtöbb esetben.

A kohorsz és az eset-kontroll vizsgálatok jelentik a megfigyeléses vizsgálatok legmagasabb bizonyítóerejű variánsait, ugyanis nem aggregált, hanem egyedi adatokon alapulnak. Megfigyelésesek, ezért bizonyítóerőben a kísérletek még így is megelőzik őket, de azoknak megint más problémáik lehetnek; erről a kísérleteknél beszélek részletesebben.

Megfigyeléses vizsgálatok tömegével készülnek a védőoltásokra, olyannyira, hogy pusztán a módszertanra vonatkozó szakirodalom is tekintélyes. Hogy csak egyetlen példát hozzak: Uzicanin és mtsa 2011-es összefoglaló cikkükben összegyűjtötték a kanyaró elleni oltás hatásosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat. Szám szerint 116 (azaz száztizenhat) ilyet találtak, és ez csak az egyedi adatokon alapuló vizsgálatok száma.  Ahhoz képest, hogy a védőoltás-ellenesek néha azt mondják, hogy "klinikai vizsgálatokat nem végeznek a védőoltásokra", nem is rossz! Hangsúlyozom, hogy ez mind „field trial“, tehát terepen végzett, konkrét klinikai végpontot (azaz megbetegedést) kereső, oltatlanokat oltottakkal összevető vizsgálat!

Zárásként, csak hogy illusztráljam a kohorsz és az eset-kontroll vizsgálatokat konkrét példákkal, kiragadok – hasraütés-szerűen – néhány valós vizsgálatot, hogy lássuk, hogyan néznek ki ezek a gyakorlatban.

A kohorsz kutatások egyik tipikus példája az egy háztartásban élők vizsgálata, amit 'household contact' vizsgálatnak szokás nevezni. A módszer lényege, hogy megnézzük, hogy ki volt az első megbetegedett egy adott háztartásban, megvárjuk, amíg lezajlanak az esetleges fertőzések, és utána számolunk: hány háztartástag volt oltott és hány oltatlan, hány betegedett meg és hány nem. Ebben az elrendezésben az is nagyon jó, hogy az egy háztartáson belül élők általában meglehetősen homogének, így kevésbé kell a confounding miatt aggódnunk, tehát, hogy a különbségeket valójában nem a vakcináció, hanem valamilyen egyéb, háztartástagok közti különbség adja. Cserében ilyenkor viszont felmerül a kérdés, hogy a vizsgált konkrét háztartások mennyire felelnek meg – összetételükben – az össz-populációnak, tehát, hogy a kapott eredmények általánosíthatóak-e az egész lakosságra (szelekciós torzítás).

Nézzünk erre példát! Schmitt és mtsai Németország 6, magas pertussis incidenciájú területét vizsgálták a '90-es évek elején; a vizsgálat időtartama alatt 453 háztartásban tört ki pertussis. Az index eseteknek (akik először betegedtek meg adott háztartáson belül) 173 nem oltott és 112 oltott kontaktszemélyük (további háztartástag) volt. A 173 nem oltott kontaktszemélyből 96 betegedett meg szamárköhögésben, a 112 oltottból 7; ez alapján a vakcina hatásosság \(VE = 1-\frac{7/112}{96/112} = 88,\!7\%\). A szerzők nem korrigálták számszerűen ezt az értéket a potenciális confounderekre tekintettel, de azt megvizsgálták, hogy eltérnek-e az oltott és az oltatlan csoportok között, és azt találták – megnyugtató módon –, hogy a legtöbb esetben nincs különbség. Az általánosíthatóság kérdését azzal vizsgálták, hogy leellenőrizték, hogy a mintájukba bekerült háztartásokban az átoltottság megfelel-e a terület egészében feljegyzett átoltottságnak (igen: 31,1% és 28,7%).

A kohorsz persze definiálható bővebben is: Snijders és mtsai egy iskolások körében Hollandiában 2008-ban kitört mumpsz-járvány kivizsgálásakor nemcsak a háztartási kontaktusokat derítették fel, hanem az iskolai társakat is. Eredményei szerint a 351 oltatlan iskolásból 183 betegedett meg (52%), a 484 egy dózis MMR-rel oltott közül 13 (2,7%), a 301 két dózis MMR-rel oltott közül 7 (2,3%). Ez alapján az egy dózis MMR hatásossága a mumpsz ellen \(1-\frac{13/484}{183/351}=95\%\), a két dózisé hasonlóan számolva 96%. A tanulmány külön érdekessége, hogy ezt követően ezeket az értékeket számszerűen is korrigálja a confounding kiszűrése végett: emlékezzünk vissza, ezek a számok ki vannak téve annak a problémának, hogy a csoportok nem biztos, hogy csak az átoltottságban térnek el. Mi van, ha – példának okáért – az oltottak más életkorúak és az életkor önmagában védelmet (vagy pont fordítva, nagyobb kockázatot) jelent a betegséggel szemben? Ha így van, akkor ezt mi belemértük a fenti értékekbe! Éppen ezért a kutatás második lépésben figyelembe veszi az életkort, valamint, hogy az alany háztartásában a megbetegedése előtt milyen volt a mumpsz-helyzet (potenciális confounderek) és ezek hatását kiszűri. Az így kapott korrigált \(VE\) 92% egy dózis, és 93% két dózis esetén. Ez kitűnő illusztráció tehát arra is, hogy hogyan lehet a confoundereket kiszűrni.

Csak hogy az újabb példa egy újabb betegséget is érintsen, az eset-kontroll vizsgálatokra a kanyaró kapcsán hoznék példát: Velicko és mtsai 2006-ban folytattak ilyen elrendezésű vizsgálatot Ukrajnában. Kutatásuk során minden kanyarós esethez 4, hozzá hasonlító, de nem kanyarós kontrollt társítottak. A társítás alapja az életkor és az iskolai osztály volt, azaz e két tényező, mint potenciális confounder ellen védekeztek. (Az utóbbi azért is érdekes, mert a szocioökonómiai státusznak is jó mérője.) Ilyen módon az összehasonlítást nem torzíthatja az, hogy a csoportok például életkori összetételükben eltérnek, hiszen abban a tekintetben a módszerből adódóan ki lesznek egyensúlyozva. Ezt követően megnézték, hogy a két csoport tagjai milyen arányban kaptak oltást: a 146 esetből 16 volt oltatlan, az 568 kontrollból 6. Ránézésre is látványos, hogy a négyszer akkora létszámú kontrollcsoportban harmadannyi oltatlan volt; a fenti korrekciók figyelembevételével az oltás számszerű hatásossága: \(VE=91,\!8\%\).