Védőoltásokról - a tények alapján

(Aki először jár ezen a blogon, az javaslom, hogy kezdjen itt: Tartalomjegyzék gyanánt.)

A védőoltások az orvostudomány legcsodálatosabb találmányainak egyikét jelentik.

Több száz millió ember életét mentették meg a történelemben (illetve, a világ szerencsétlenebb országaiban, mentik meg mind a mai napig). Azáltal, hogy segítik elkerülni a megbetegedéseket, csökkentik a gyermekek fájdalmait, szenvedését, segítik elkerülni a még súlyosabb (adott esetben maradandó megnyomorodáshoz vezető) szövődményeket, tehermentesítik a nemzetgazdaságot és az egészségügyi ellátórendszert. Ami miatt a csodálatos jelző nem túlzás, hogy mindezt milyen kis áron teszik: kockázataik (illetve költségük) sok nagyságrenddel az előbbi előnyök mögött marad.

Manapság azonban felbukkantak, Magyarországon is, csoportok, akik fejükbe vették, hogy megingatják a bizalmat a védőoltásokban. Amíg ezt tárgyszerű, szakmai vita keretében teszik, nincs is semmi gond. Néhányan azonban nem érvelnek, hanem manipulálnak, nem megalapozott kritikájuk van, hanem előre eldöntött prekoncepcióikat, összeesküvés-elméleteiket igyekeznek szakmai köntösbe bújtatni. Céljuk, hogy érzelmekre hatva verjenek át embereket, károkat okozva az egész magyar közegészségügynek, a magyar gyermekeknek.

Meggyőződésem szerint csak felvilágosítással, ismeretterjesztéssel lehet e manipulációk ellen hatékonyan fellépni. E blog ezt a célt kívánja szolgálni: bemutatja, hogy a védőoltás-ellenesek hazugságaival szemben mit mutatnak a tények a védőoltásokról. Szó lesz a hatásosságról, a biztonságról; a témákat folyamatosan bővítem.

A blog központi oldala, ahonnan indulni érdemes: Tartalomjegyzék gyanánt. Innen indulva minden tárgyalt kérdés megtalálható, strukturált rendben.

A blog anyaga "könyv" formában is elérhető: Ferenci Tamás: Védőoltásokról – a tények alapján, sőt, most már igazi könyvként is, ha valaki jobb szeretné papíralapon olvasni. Rövid összefoglalóként ezt a cikkemet ajánlom.

Elérhetőség

A szerző biostatisztikus, az ÓE Élettani Szabályozások Csoportjának adjunktusa, a BCE Statisztika Tanszékének félállású adjunktusa.

Email-es elérhetőség:

 

Friss topikok

Címkék

adatforrás (2) adatvizualizáció (1) all trials (1) alumínium (2) autizmus (5) bárányhimlő (5) BCG (2) bexsero (5) bíróság (1) biztonság (32) boldogkői zsolt (1) cfr (1) cikk (4) cocooning (1) cukorbetegség (1) diabetes (1) diftéria (1) efpia (2) egészségi állapot (1) előadás (3) epidemiológia (4) epidemiology and infection (1) eradikáció (1) etika (1) fészekimmunizálás (1) formaldehid (1) forrás (1) függetlenség (1) gyermekrák (1) haemophilus influenzae b (1) hatásosság (28) háziorvos továbbképző szemle (1) hepatitis b (2) Hib (1) higany (3) immunológia (1) immunrendszer (1) indokoltság (2) infektológia (4) influenza (1) interjú (1) ipm magazin (1) ipv (1) járványos gyermekbénulás (2) jog (2) kanyaró (7) kiggs (1) kockázat-haszon mérlegelés (5) kockázatérzékelés (1) kockázatkommunikáció (1) költséghatékonyság (3) könyv (8) kötelezőség (2) kritikus gondolkodásmód (3) Kürti Katalin (1) kutatás (4) matematika (1) meningococcus (4) minőség (3) MMR (3) morbilli (7) műhelytitok (8) mumpsz (1) nátrium-klorid (1) nyájimmunitás (7) oltás (105) opv (1) orvosi hetilap (1) orvosi kutatások kritikus értékelése (1) orvosi szemétkosár (2) összetevő (5) övsömör (1) PCV (1) pertussis (6) pneumococcus (1) policy (1) polio (5) prevenar (1) rota (1) rózsahimlő (2) rsv (1) rubeola (3) statisztika (3) synflorix (1) szamárköhögés (6) szatymaz (1) szebik imre (1) szendi gábor (3) szükségesség (1) TBC (1) tiomerzál (3) torokgyík (1) transzparencia (3) ukrajna (1) vakcina (106) varicella (4) védőoltás (106) zoster (1) Címkefelhő

A védőoltások biztonságosságának valós vizsgálati módszerei (I. rész)

2014.03.22. 14:57 Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu)

Az általános érvelési hibákról szóló részben igen hosszasan tárgyaltam, hogy mely módszerek nem alkalmasak egy védőoltás biztonságosságának megítélésére (bármilyen csábítóan is hangozzanak alaposabb végiggondolás nélkül). Ez azonban csak a történet fele: adódik a kérdés, hogy akkor viszont melyek azok a módszerek, amelyekkel szakmailag helyesen, gondolkodási hibák nélkül lehet megvizsgálni egy oltás biztonságosságát? Mivel semelyik védőoltás sem tökéletesen biztonságos – mint ahogy egyetlen orvosi technológia sem az – így e módszerek szerepe, mert természetesen vannak ilyenek, igen nagy. Az oltások mellékhatásainak valós, megbízható, rendszerében a laikusok számára is átlátható követése minden népegészségügyi rendszer elemi érdeke. (Nem mellesleg azért is, mert ez elsőrendűen fontos a bizalom fenntartása érdekében – szomorúan tapasztalom, hogy a magyar oltásbiztonsági rendszer sok szempontból én is úgy látom, hogy nem tud megfelelni ennek az elvárásnak.)

Az első és legfontosabb, hogy néhány alapfogalmat tisztázzunk – tapasztalataim szerint a legtöbb félreértés abból adódik az oltásbiztonság kapcsán, hogy nagyon sokan nem gondolják végig, hogy egyrészt mi az oltásbiztonság célja, másrészt, hogy annak elérésére milyen eszközök állnak rendelkezésre.

Az oltásbiztonsági rendszereknek két alapvető célja képzelhető el, összhangban azzal, hogy az oltások mellékhatásai is két, jellegükben eltérő csoportra bonthatók. Az egyik esetben a mellékhatás magára az oltásra jellemző, azaz tökéletes minőségű gyártás, tökéletes tárolás és szakszerű beadás esetén is előfordulhatnak. Például ismert és elfogadott, hogy a tetanusz toxoidot tartalmazó oltások az esetek nagyon kis részében a felkarban húzódó egyik ideg gyulladását (ún. brachialis neuritist) okoznak. Ez nem az oltóanyag hibája, vagy a beadásé, egész egyszerűen a tetanusz toxoid intrinzik módon hordozza annak az esélyét, hogy kiválthatja – még ha nagyon ritkán is – ezt az ideggyulladást. A másik kategória, amikor a mellékhatás nem az oltásra általában, hanem csak annak egy fiolájára, gyártási tételére (ún. sarzsra) vagy éppen a beadó orvosra jellemző, például mert a vakcina szennyeződött a gyártás során, nem megfelelő hőmérsékleten tárolták, rossz technikával adták be stb. (E kérdésekről a minőségbiztosítás kapcsán még fogok beszélni.) Erre, legalábbis a drámai kimenetelű eseteire, szerencsére inkább csak történeti példákat lehet hozni. Egy nevezetes ilyen Jim a ló története, őt a századfordulón használták diftéria antitoxin termeltetésére az Egyesült Államokban, amikor még nem létezett diftéria toxoid. Sajnos Jim 1901-ben megbetegedett tetanuszban, ám a betegség lappangási ideje alatt is vettek tőle vért antitoxin készítésére. Az ebből előállított oltással oltott gyermekek közül 13 elhunyt tetanuszban. (A dolog történeti érdekessége, hogy ez a tragédia vezetett Amerikában az ottani gyógyszerhatóság létrehozásához.)

Ennek megfelelően az oltásbiztonsági rendszereknek három kihívásra kell választ adniuk, három feladatot kell megoldaniuk.

  1. Az első célt tekintve az egyik feladat az, hogy – a mérleg "kockázat" oldalán – adatokat szolgáltasson a megbízható, hiteles kockázat/haszon mérlegeléshez, amit az oltások alkalmazása kapcsán el kell végezni. Például a tetanusz toxoid tartalmú oltások alkalmazásánál elvégzett kockázat/haszon mérlegelésnek része a brachialis neuritis kockázata a kockázat oldalon. Történetesen ugyan ez a mellékhatás olyan ritka (1-2 eset per millió beadott oltás vagy az alatt), hogy nem nagyon van min gondolkodni, de elméletileg, ha holnaptól minden második gyerek brachialis neuritist kapna a tetanusz elleni oltásától, akkor megváltozhatna a helyzet. Ehhez az oltásbiztonsági vizsgálatoknak kell információkat szolgáltatniuk.
  2. Szintén az első célhoz tartozik, de kicsit más jellegű egy másik fontos és érzékeny kérdés is: a további olthatóság eldöntése egyes nemkívánatos események fellépése esetén, azaz a kockázat/haszon elemzés nem globális, hanem adott egyénre vonatkozó elvégzése. Itt az oltásbiztonsági rendszerek feladata az ilyen esetek megtalálása. Ezt követi először is annak eldöntése, hogy a nemkívánatos esemény valóban mellékhatás-e – ennek nehézségeiről az "után" és a "következtében" különbségeiről szóló részben már részletesebben is szóltam. Ha erre nemleges a válasz, akkor a nemkívánatos esemény a további olthatóságot nyilván nem befolyásolja, de ha igen a válasz, akkor is kérdés a további olthatóság megítélése. Bizonyos mellékhatások ugyanis véletlenszerűnek tekinthető módon lépnek fel, így egy ilyen mellékhatás elszenvedése adott oltásnál nem befolyásolja a további olthatóságot, hiszen a véletlenszerűség egyúttal azt is jelenti, hogy a későbbi oltásnál a fellépés valószínűségét nem módosítja a korábbi esemény. (Azaz ugyanannyi a rizikója mint a legelső oltásnál, márpedig azt beadtuk.) Más eseményeknél viszont, ilyen például az oltás kiváltotta anafilaxiás reakció, tudható, vagy legalábbis erősen feltételezhető, hogy a mellékhatás bekövetkezése nem véletlenszerű, hanem egyéni érzékenység is szerepet játszik benne: ilyen esetekben az azonos típusú oltóanyaggal való ismételt oltástól el kell tekinteni, hiszen nagy lenne annak a valószínűsége, hogy a mellékhatás is újfent fellép. E kérdés megítélése természetesen orvosi – vakcinológusi – szakkérdés, így a továbbiakban nem foglalkozom vele, itt talán csak annyit érdemes megjegyezni, hogy a dolog a fentiekből látható módon az esemény véletlenszerű vagy egyéni érzékenységen múló mivoltával függ össze, nem pedig a súlyosságával. (Ez így leírva világos, ám ettől még hallani olyat, hogy "később is oltották szegény gyereket, pedig milyen rosszul volt utána". E kijelentésnek nincs sok teteje, hiszen nem sokra megyünk vele anélkül, hogy tudnánk, hogy a rosszulléte egyszeri balszerencse, vagy egyéni jellemző következménye volt-e – vannak súlyos, ránézésre akár egészen ijesztő mellékhatások, amelyekkel kapcsolatban mégis igazolódott, hogy a további oltások veszélytelenül, pontosabban szólva megnövekedett veszély nélkül beadhatók.) A kérdést tovább bonyolítja, hogy több betegség esetében – sajnos – nem csak az oltás beadásának, de az oltás be nem adásának is emelkedett a kockázata (mert a rosszabb általános állapotú szervezet többek között a fertőző betegségekkel szemben is védtelenebb). Ezek összetett, de orvosi tudást igénylő kérdések, így a továbbiakban ezzel a feladattal nem foglalkozom.
  3. A második cél vonatkozásában egy feladata van az oltásbiztonsági rendszereknek: gyorsan észlelni az ismert mellékhatás-profiltól történő eltérést, és minél hamarabb reagálni (kideríteni, hogy történt-e szennyeződés, tárolási vagy beadási hiba stb., az érintett sarzsokat visszavonni, ha szükséges, és így tovább).

Nagyon fontos, hogy a fenti három feladatot elkülönítsük egymástól, sok félreértés ugyanis a fentiek összemosásából adódik.

Amit világosan kell látni, hogy a legelső feladathoz gyakorlatilag felesleges is lenne nekünk, Magyarországon adatokat gyűjteni. Persze, tudom, hogy elvileg léteznek genetikai különbségek az országok között stb., de gyakorlatban azért nem várható, hogy ugyanaz az oltás, ha ugyanolyan minőségű, ugyanúgy helyesen adják be stb. lényegesen más mellékhatásokat okozna a német emberekben, mint a magyar emberekben. Ebben a kérdésben tehát bátran támaszkodhatunk a német (vagy épp angol, francia, amerikai stb.) adatokra, sőt, általában nincs is más lehetőségünk. Ennek az egyik nagyon praktikus oka, hogy egy sor oltásbiztonsági vizsgálat meglehetősen drága, így nemcsak szükség, de mellesleg esély sincs a magyarországi elvégzésére, a másik, némileg "szakmaibb" ok, hogy különösen a ritka mellékhatások felderítéséhez sok oltás beadására van szükség, ebben pedig egyszerűen megbízhatóbbak a nagyobb országok adatai. (Az Egyesült Államokban egyetlen év alatt annyi MMR-oltást adnaj be, mint nálunk mintegy fél évszázad alatt összesen! Vagyis egy év alatt kétszer annyi adatot tudnak összegyűjteni, mint mi az MMR alkalmazásának teljes története alatt…) Kicsit később részletesen is meg fogom mutatni, hogy egy Magyarország méretű országban miért elvileg lehetetlen pusztán a saját adataink alapján egy ritka mellékhatásról nagy megbízhatósággal eldönteni, hogy az oltással okozati összefüggésbe hozható-e. Tehát bár hangsúlyoztam – és továbbra is hangsúlyozom –, hogy megbízható és hiteles oltásbiztonsági rendszer működtetése minden ország elemi érdeke, ami alól természetesen Magyarország sem kivétel, azt azért látni kell, hogy ez egy hozzánk hasonló országban elsősorban a fenti 2. és 3. célt tudja szolgálni (és kell szolgálnia).

Az oltásbiztonság módszerei szerteágazóak, rengeteg eljárás létezik. (Itt most kizárólag az empirikus, tehát konkrét megbetegedések adatain alapuló eljárásokkal fogok foglalkozni. Természetesen más megközelítések, például elméleti spekulációk, állatmodellek használata stb. is elképzelhető, ezek jellemzően orvosi-biológiai megfontolásokat igényelnek.) Számos módszer hasonlít, vagy lényegében egyezik a hatásosság vizsgálatánál látott módszerekkel, ami nem is meglepő, hiszen a kérdés hasonlóan fogalmazható meg, csak éppen a vizsgált végpont nem valamilyen betegséggel szembeni védettség, hanem valamilyen mellékhatás fellépése. A könnyebb áttekinthetőség érdekében célszerű a módszereket két dimenzió mentén csoportosítani:

  • Kísérletes/megfigyeléses Azokat a vizsgálatokat, ahol a vizsgálatot végző szándékosan befolyásolja, hogy az alanyok kapjanak, vagy épp ne kapjanak oltást, kísérletes (experimentális) vizsgálatnak szokás nevezni. Ahol a kutató csak megfigyeli az oltás utáni történéseket, de azt, hogy valaki kap-e oltást, nem irányítja, hagyja, hogy minden alakuljon úgy, ahogy magától alakulna, megfigyeléses (obszervációs) vizsgálatnak szokás nevezni. (Teljes összhangban a hatásosságnál látott definícióval.)
  • Aktív/passzív Amennyiben a kutató (vagy az oltásbiztonsági rendszer) erőfeszítést fejt ki, hogy összegyűjtse a vizsgált mellékhatás(oka)t, például egy megfigyeléses vizsgálat esetében a kórházi dokumentációkból, népegészségügyi adatbázisokból kigyűjti az adott betegségben szenvedők adatait, ezt összekapcsolja az immunizációs feljegyzésekkel stb., egy kísérletes vizsgálatnál megvizsgál minden kísérleti alanyt, akkor aktív módszerről szokás beszélni. Ha a rendszer nem végez erőfeszítést az esetkeresésre, csak begyűjti a mások által hozzá eljuttatott eseteket, akkor passzív rendszerről beszélünk. (Ezt a csoportosítást világosan meg kell különböztetni az előzőtől: ott az oltások beadásának aktív irányításáról volt szó, itt viszont az esetek (mellékhatások) aktív begyűjtéséről.)

A fenti két dimenzió összesen négy kombinációt tesz lehetővé, ezek közül egy, a passzív, kísérletes vizsgálat természetesen értelmetlen (egy klinikai kísérletben mindig meg tudjuk vizsgálni az alanyainkat). Maradt három valós lehetőség, a következőkben ezeket mutatom be részletesebben is.

Aktív, kísérletes oltásbiztonsági vizsgálatok

Az ilyen módszerek lényege, hogy emberek egy csoportját – a kísérleti alanyokat – szándékosan beoltjuk (vagy épp nem) a vizsgált oltással, utána pedig meghatározott ideig mindegyiktől összegyűjtjük (kérdőívvel, orvosi vizsgálattal) a tapasztalt nemkívánatos eseményeket. Mivel egyfelől ilyen vizsgálatot szinte csak a törzskönyvezés alatt lehet végezni, másfelől pedig a törzskönyvezés alatt legtöbbször ilyen vizsgálatot végeznek, ezért ezt a kategóriát nyugodtan lehetett volna a törzskönyvezés alatti oltásbiztonsági módszereknek is nevezni.

A számos konkrét fenti elvet követő módszer közül a legfontosabb (legnagyobb bizonyító erejű), és a gyakorlatban is legtöbbször alkalmazott eljárás az ún. randomizált kontrollált kísérlet. Ennek lényege a legegyszerűbb esetben az, hogy a kísérleti alanyokat két csoportra osztjuk, az egyik kap oltást (kezelt csoport), a másik nem (kontrollcsoport), majd a két csoport között összehasonlítjuk az egyes nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát. Akkor mondjuk, hogy egy adott nemkívánatos esemény csakugyan mellékhatás, azaz, valóban az oltás okozta és nem csak véletlen egybeesésből lépett fel az oltás után, ha a kezelt csoportban az előfordulási gyakorisága szignifikánsan nagyobb, mint a kontrollcsoportban.

A "szignifikáns" szó itt arra utal, hogy a különbségnek elég nagynak kell lennie ahhoz, hogy meghaladja a véletlen ingadozások szintjét. Itt ugyanis egy mintával, azaz emberek egy véges méretű csoportjával dolgozunk, ami azt okozza, hogy minden mintából kiszámolt jellemző – így a nemkívánatos események aránya is – két dologtól fog függeni: attól, hogy mi annak a valódi (úgy is szoktuk mondani: sokasági) értéke, és attól, hogy épp milyen mintát választottunk. Hangsúlyozom, hogy itt nem arról van szó, hogy "rosszul", például nem reprezentatív módon választunk mintát: tökéletesen véletlenszerű mintavételnél is igaz, hogy minden vizsgált jellemző mintáról mintára változik, ezt hívják mintavételi ingadozásnak. Példának okáért, tökéletesen véletlen mintavételnél is előfordulhat, hogy egy, az ország lakosainak átlagos testtömegére vonatkozó, 30 elemű mintát használó vizsgálatba épp az ország 30 legkönnyebb vagy épp a 30 legnehezebb emberét választjuk be. Szerencsére ennek valószínűsége rendkívül csekély, és éppen ez teszi lehetővé, hogy ha teljesen biztosan nem is, de tetszőlegesen nagy megbízhatósággal nyilatkozzunk arról, hogy ez a mintavételi ingadozás mekkora hibát okozhat. Ez lehetővé teszi annak eldöntését, hogy a két csoport között valamely nemkívánatos esemény arányában tapasztalt különbség annyira kicsi-e, hogy betudható ennek a mintavételi ingadozásnak (nem szignifikáns különbség), vagy annyira nagy, hogy már túlmutat ezen, és fel kell tételeznünk, hogy valós – sokasági – különbség van a hátterében (szignifikáns különbség). E kérdés eldöntésére jól ismert statisztikai módszertan, az ún. hipotézisvizsgálat áll rendelkezésre.

Azért, hogy ennek a kísérleti elrendezésnek a bizonyító ereje nagy legyen, a módszer számos biztosítékot épít be:

  • Az alanyokról nem emberi döntés alapján – sem nem a saját, sem nem a kísérletvezető döntése alapján –, hanem teljesen véletlenszerű módon, például egy számítógép véletlenszám-generátorával határozzák meg, hogy kapnak-e kezelést. Ez a randomizáció. Ennek hatalmas a szerepe: ez biztosítja, hogy a két csoport között semmilyen szisztematikus eltérés nincs (eltekintve persze attól, hogy az egyik kap kezelést, a másik nem). Lényegében ez adja a módszernek azt az erejét, amellyel semelyik másik módszer nem tud közvetlenül versenyezni: ez a tulajdonság teszi azt lehetővé, hogy a csoportok között tapasztalt különbséget a kezelés hatásának tudjuk be. Hiszen ha a csoportok minden jellemzőjükben azonosak, csak a kezelés tényében nem, akkor a csoportok között tapasztalt eltérés is a kezelésnek tudható be. Minden más módszernél beleütközünk a korreláció nem implikál kauzalitást problémájába: nem tudhatjuk, hogy ha találunk is különbséget, az minek tudható be: a kezelésnek, a csoportok eltérő összetételének, vagy a kettő valamilyen keverékének? Csak és kizárólag a kísérletes megközelítés teszi lehetővé, hogy ezt a problémát direkte megoldjuk, hiszen ahhoz, hogy a csoportok között biztosan ne legyen különbség, szükségképpen nekünk kell irányítanunk az oltottságot – ezt valósítja meg a randomizáció. Természetesen a többi módszernél is van mód ennek a problémának a kezelésére, még lesz is erről szó, de azok csak akkor használhatóak, ha tudjuk milyen egyéb eltérések vannak vagy lehetnek, és azokat le is tudjuk mérni. Ez a kérdéskör teljesen analóg a hatásosságnál megtárgyalt helyzettel.
  • Az eljárást azért nevezik kontrolláltnak, mert van "ellenpróba", azaz olyan csoport, amelyik nem részesül a vizsgált kezelésben. Ez többféleképp is megvalósítható, a legnagyobb értékű az ún. placebóval való kontrollálás, azaz, amikor valójában a nem kezelt csoport is kap kezelést, csak épp ez látszólagos kezelés: olyan oltás, amely minden részletében tökéletesen egyezik a kezelt csoportnak adott valódi oltással… csak épp hiányzik belőle a hatóanyag. Erre azért van szükség, mert nagyon régóta ismert – ez az ún. placebo-effektus –, hogy az a tény, hogy valaki kezelés alatt áll, önmagában képes egészségügyi hatást kifejteni. Éppen emiatt, ha a kontrollcsoport egyáltalán nem kapna kezelést, akkor máris sérülne az az elv, hogy a két csoport semmilyen jellemzőjében nem tér el a kezelés tényén kívül. Amennyiben nem megengedhető, hogy a kontrollcsoport ne kapjon semmilyen kezelést, és van már ismert biztonsági profilú hasonló gyógyszer, akkor elfogadható az a megoldás is, ha azzal végzik a kontrollálást. (Hiszen ekkor is ugyanúgy teljesülni fog, hogy mindkét csoport azonosan érzi magát kezelés alatt állónak; de arra törekedni kell, hogy a kontrolláló szer a fentiek szellemében hasonlítson a vizsgált szerhez.)
  • Pontosan az előbbi miatt arról is gondoskodni kell, hogy a betegek ne tudjanak arról, hogy a kezelt- vagy a kontrollcsoportba tartoznak-e, sőt, jellemzően még azt is biztosítják, hogy a kezelőorvos se legyen ennek tudatában (például a beadott oltást csak kóddal jelölik, így sem az orvos, sem a beteg nem tudhatja, hogy igazi vagy placebo oltásról van-e szó), hogy még az is teljesen kizárt legyen, hogy ő befolyásolja a beteget, akár szándéktalanul is. Ez utóbbi esetben szokás kettős vak vizsgálattól beszélni. Mindezek eredményeképp a betegek biztosan teljes bizonytalanságban vannak azt illetően, hogy valódi kezelést kapnak-e, mégpedig – és ez az igazán fontos! – mindkét csoportban egységesen, ezért garantálható, hogy a kezelés tényének tudata szerint sincs eltérés a két csoport között.

Ennek a módszernek van a legnagyobb bizonyító ereje, hiszen bár közvetett módon a többi módszer is szolgáltat információt az ok-okozati viszonyokról, de direkt módon egyedül ez. Adódik a kérdés, hogy ha ilyen egyszerű a helyzet, akkor egyáltalán mi szükség van más módszerekre? A válasz az, hogy a randomizált kontrollált kísérleteknek sajnos számos hátrányuk is van.

Először is, jellegükből adódóan alkalmatlanok a felvezetésben említett harmadik feladat megvalósítására: a törzskönyvezés során jól használhatóak egy elméleti kockázat-oldal felállítására (ami természetesen rendkívül fontos feladat, a gyógyszer alkalmazási kereteinek megválasztására!), de az ettől való esetleges eltérések gyors detektálására nyilván nem képesek.

A második probléma, hogy a törzskönyvezéskori kísérlet ugyan jó egy standardizált alkalmazási helyzet vizsgálatára, de amennyiben a valós életben tapasztalható végtelen számú speciális esetben esetleg másként viselkedik a vakcina, azt nem fogjuk észrevenni. Például közismert, hogy a vakcina beadása után beadott más injekció megnöveli az OPV oltás esetében az oltási polio előfordulási valószínűségét, de egy ilyet nyilván lehetetlen a törzskönyvezéskori vizsgálatban észrevenni: ugyan ki fog az alanyoknak csak úgy injekciókat beadogatni "hátha van valamilyen hatása" alapon? Ezzel az erővel azt is kipróbálhatnánk, hogy álljanak fejen az oltás után, hátha az hoz elő valamilyen mellékhatást… Az ilyen esetekben fellépő problémák csak a törzskönyvezés után derülhetnek ki, azokból az adatokból, amelyeket például az oltás után – bármi okból is, de – fejenálló emberek körében tapasztalt mellékhatás-csoportosulásról begyűjtünk a nemsokára megtárgyalandó módszerekkel. Hasonlóképp csak a törzskönyvezés után derülhet ki, ha létezik olyan részcsoportja az embereknek, amelyben – valamilyen speciális tulajdonságuk miatt – lényegesen eltérő az oltás mellékhatásprofilja. (Hiszen gyakorlatilag végtelen sok csoportosítás képzelhető el – életkörülmények, egyéb betegségek és sok más szempont szerint – így lehetetlen az oltást mindegyikre kipróbálni.) Márpedig ezek a kérdések nagyon is fontosak, hogy az indikációs/kontraindikációs kört a legmegalapozottabban lehessen kialakítani.

A harmadik probléma, hogy jelentős a szervezésigényük, annak minden konzekvenciájával együtt: drágák, rengeteg embert igényelnek, számos technikai nehézséget vet fel a megszervezésük.

A negyedik, és sok szempontból talán legnagyobb probléma, hogy a randomizált kontrollált kísérletek mind időben, mind a résztvevők számában korlátozottak. A mintaméret nem csak anyagi okok miatt nem növelhető: egy ponton túl technikailag is lehetetlenné válik a szervezés (a gyakorlatban már néhányszor ezer fős kísérlet is igen nagynak számít, néhányszor tízezer fő fölé pedig praktikusan lehetetlen menni). Hasonló vonatkozik a kísérlet hosszára is: a vizsgálatból a protokoll megsértése (pl. az esedékes ellenőrzés elmulasztása – "ó, kinek van kedve emiatt a fél évvel ezelőtti vacak miatt pont holnap bemenni") miatti kimaradás, az ún. kihullás már pár hónapos kísérleteknél is komoly fejtörést tud okozni, így néhány hónap, legjobb esetben egy-két év fölé gyakorlatilag lehetetlen kísérletes megközelítéssel bemenni. Ehhez más módszerekre lesz szükség.

Az időbeli korlát behatárolja, hogy mekkora késleltetéssel jelentkező mellékhatásokat észlelhetünk. A mintaméretre vonatkozó korlát azt limitálja, hogy milyen nagyságú hatást (azaz mekkora különbséget a nemkívánatos esemény gyakoriságában a kezelt- és a kontrollcsoport között) tudunk kimutatni.

Az előbbi állítás nyilvánvaló, de az utóbbihoz talán érdemes egy kis magyarázatot fűzni. A mintavételi ingadozás nagysága annál nagyobb, minél kisebb a minta. Ebből következik, hogy kis minta esetén még nagyobb különbségeknél sem feltétlenül tudjuk kijelenti, hogy az nem csak a véletlen ingadozás következtében lépett fel; de minél nagyobb a mintánk, annál kisebb különbséget is tudunk detektálni (azaz nagy megbízhatósággal észre fogjuk őket venni mintából, mert ki fogjuk tudni jelenteni, hogy túl nagy az eltérés ahhoz, hogy az a véletlen ingadozásnak betudható legyen). Ahogy a régi statisztikus mondás is tartja: "kis különbséghez nagy minta kell, nagy különbséghez elég a kis minta is". Ez más szóval azt jelenti, hogy minél kisebb a valódi különbség, annál nagyobb mintán lehet csak észrevenni.

A következő ábra azt mutatja – az áttekinthetőség kedvéért ún. féllogaritmikus módon, azaz a függőleges tengely skálázását logaritmikussá téve –, hogy ha egy nemkívánatos esemény előfordulási gyakorisága 10% a kontrollcsoportban, akkor adott, 10%-nál nagyobb előfordulási valószínűségű – tehát valóban mellékhatásnak minősülő – nemkívánatos esemény nagy megbízhatóságú kimutatásához mekkora minta kell csoportonként.


Ez tökéletesen szemlélteti azt a gyakorlatban, amiről a fent elméletben beszéltem: ha egy mellékhatás olyan drasztikus, hogy a kontrollcsoportbeli 10%-os előfordulást ötszörösére, 50%-ra emeli, akkor az már egy nagyon kicsi, csoportonként néhány tucatnyi alanyból álló mintán is észrevehető. Viszont ha csak 20% az előfordulási arány a kezelt csoportban, akkor már nagyjából 2 \(\times\) 200 kísérleti alanyra lesz szükség a kimutatáshoz (ami továbbra sem probléma), ha 15%, akkor körülbelül 2 \(\times\) 700 főre (ami azért már nem kis kísérlet), de ha csak 11%-ra emeli a kockázatot, azaz mindössze 1%pont az abszolút kockázatnövekedés az oltás következtében, akkor már 2 \(\times\) 15 ezer főre lenne szükség (ami nagyjából az elvégezhetőség határa). Ha a vizsgált nemkívánatos esemény ugyan valóban mellékhatás, de az abszolút kockázatnövekedés 1%pont alatti, akkor az randomizált, kontrollált kísérlettel gyakorlatilag kimutathatatlan.

Érthető módon még rosszabb a helyzet akkor, ha a vizsgált esemény – a fenti példával ellentétben – ráadásul még ritka is. Ezt a fenti számítás alapján is be lehet mutatni (például ha a kontrollcsoportban nem 10, hanem 0,1% az előfordulási arány, akkor még az ötszörös kockázatnövekedés kimutatásához is majdnem 2 \(\times\) 3 000 (!) fő kell – hiába is nagy a relatív kockázatnövekedés, abszolút értelemben így is csak fél százalék, még a kezelt csoportban is), de erre nézzünk most inkább egy konkrét illusztrációt. Vegyük példának a tipikusan gyermekkorban jelentkező 1-es típusú cukorbetegséget – ez egyrészt a ritka betegségre is példa, másrészt olyan szempontból is jó, hogy valóban kapcsolatba hozták az oltásokkal. Tegyük fel, hogy ki akarjuk deríteni kísérletes módon, hogy összefüggésbe hozható-e a védőoltásokkal! Mi lesz a baj? Magyarországon a 0-14 éves korosztályban évi mintegy 200-300 új esetet kórismézünk ebből a betegségből. (Persze nem egyenletes eloszlással az egyes életkorokban, de ettől most tekintsünk el, a lényeget nem befolyásolja.) Ez azt jelenti, hogy 100 ezer ilyen korú gyermekre kb. 13 új eset jut évente. Tegyük fel, hogy végzünk egy kísérletet 1000 oltott és 1000 kontroll gyermekkel. (Ez már nem kicsi kísérlet!) Tételezzük fel azt az extrém esetet, hogy minden cukorbetegséget védőoltás okoz. (Ami persze amúgy nyilván abszurd, hiszen az 1-es típusú diabetes a világ egyik legkorábban leírt betegsége, egyértelműen azonosítható forrásokkal Kr. e. 1500-ból.) De még ebben az egészen abszurd szélső esetben is azt várjuk, hogy a kezelt csoportban 0,13 megbetegedés, a kontrollban 0,00 megbetegedés lesz. Magyarán: jó eséllyel egyik csoportban sem lesz egyetlen cukorbeteg sem. Hát ezzel sokra mentünk… Rendben, akkor emeljük a mintaméretet! Legyen 10 000 – 10 000. (Ez már hatalmas vizsgálat!) Ekkor még ebben az – ismétlem: abszurditásig szélsőséges – helyzetben is azt várjuk, hogy az esetek száma 1 és 0 lesz. Ez még nyilván mindig kevés, hiszen nem fogjuk tudni, hogy az az 1 főnyi különbség most valódi hatás, vagy egyszerűen a véletlen ingadozás miatt volt, azaz jó eséllyel nem lesz szignifikáns a különbség (kicsi a teszt ereje). Legyen a mintaméret 100 000 – 100 000! Ekkor már jók vagyunk: a kezelt csoportban lesz kb. egy tucat diabetes-es, a kontrollban egy sem. Ezt már észrevesszük. Na de álljunk meg egy pillanatra! 100 ezer kezelt és 100 ezer kontroll gyerek?! Magyarországon 2012-ben összesen nem volt 100 ezer élveszületés! Ha minden Magyarországon született gyermeket be is tudnánk vonni egy ilyen vizsgálatba (mint ahogy nyilván nem tudjuk, már csak azért sem, mert a gyerekek felét azért nem lehet oltatlanul hagyni), még akkor sem lenne meg a szükséges mintanagyság fele sem egy év alatt! Márpedig több időt nem lehet várni, már csak a diabetes előfordulási gyakoriságának változása miatt sem. A fentiekből az is látszik, hogy az sem lenne megoldás, ha Amerikában vagy hasonló helyen akarnánk a kísérletet végrehajtani. (Amennyiben az utánkövetést két évre nyújtjuk, megduplázódik ugyan a különbség, de mint a fentiekből is látszik, érdemi változást ez sem fog hozni.) És persze ne feledjük, hogy idáig végig azzal a szélsőséges feltevéssel éltünk, hogy minden cukorbetegséget a védőoltás okoz! Ha szolidabban – és a realitásokhoz közeledve… – azt feltételezzük, hogy azért a kontrollcsoportban is lenne diabetes, akkor még rosszabb a helyzet. Ha mondjuk – még mindig elég extrém módon – azt feltételezzük, hogy az oltás 50%-kal növeli meg a cukorbetegség kockázatát, akkor is 5–8 lenne a cukorbetegek számának várható megoszlása az oltott és oltatlan csoportok között. (8/5=1,6: kicsivel még 50%-nál is nagyobb kockázatnövekedés.) Igen ám, de ez 3 betegnyi különbség – még két éves követéssel is csak 6 – megint csak jó eséllyel kimutathatatlan! Tehát, a valóságban, lehet, hogy még a 100 + 100 ezer fő is kevés… Ezért mondtam, hogy bizonyos mellékhatások kísérletes kivizsgálása nem azért hiányzik, mert nincs meg rá a szándék, hanem azért, mert lehetetlen ilyen vizsgálatot végrehajtani.

Egy fontos általános tanulság, hogy az epidemiológiában nincs olyan, hogy "biztos" meg "kizárt". Ez az előbbi ábra mögötti matematikai számítások, szignifikanciaszint, elvárt erő, és minden hasonló nélkül, pusztán józan ésszel is könnyen belátható. Teljesen véletlenszerűen kiválasztott 10 embert megnézünk az utcán, és nem találunk közöttük kék szeműt. Mondhatjuk, hogy akkor kék szemű emberek nem is léteznek? Nem, dehogy, mondaná bárki mindenféle matematika nélkül is, lehet, hogy léteznek, de kevesebb mint minden tizedik ember ilyen. Sőt, valójában még ez sem igaz! Lehet, hogy minden tizediknél több ilyen, csak pont úgy jött ki a véletlen ingadozás abban, hogy melyik embereket választottuk ki (mindenféle csalás és torzítás nélkül, egyszerűen a vakszerencse folytán), hogy pont nem volt köztük kék szemű. Akár az is lehet, hogy minden második ember kék szemű, mi mégis, puszta véletlen – a mintavételi ingadozás – folytán épp 10 olyat nézünk meg, aki nem kék szemű. (Pontosan úgy, ahogy rulettben is ki lehet egymás után 10-szer a feketét pörgetni.) Ehhez már kell némi matematika, de kiszámítható, hogy ha minden második ember kék szemű, akkor annak a valószínűsége, hogy 10-ből mégsem találunk egyet sem, pusztán a mintavételi ingadozás miatt, nagyjából 0,1%. Ennél is gyakoribb kékszeműség esetén még kevésbé lesz valószínű ez a minta (ti. a 0 a 10-ből). Ezt úgy szokás megfogalmazni, hogy – ha 10-ből nem találunk egyet sem – akkor 99,9% megbízhatósággal kijelenthető, hogy nem lehet 50%, vagy annál is több a kék szeműek aránya. Kiszámolható, hogy ha megelégszünk 99%-os megbízhatósággal ebben az értelemben – tehát, hogy melyik az a legnagyobb aránya a kék szeműeknek, ami mellett legalább 1%-os valószínűsége van annak, hogy a 10 megfigyeltből nem lesz kék szemű –, akkor 36,9%-os felső korlátot kapunk. Ha "csak" 95%-os megbízhatóságot várunk el (a gyakorlatban ez a legtipikusabb), akkor 25,9% a felső korlát. Úgy is szokás mondani, hogy ha 10-ből 0 kék szeműt találunk, akkor a 0%-tól 25,9%-ig terjedő arányai a kékszeműségnek kompatibilisek a megfigyelésünkkel (95%-os megbízhatósági szinten). Látható tehát, hogy a megbízhatóság és a kapott felső korlát között fordított kapcsolat van – ami teljesen megfelel a józan észnek is: biztosabban csak óvatosabb állítást lehet tenni. Ha viszont 100 embert figyelünk meg, és még mindig nem találunk köztük kék szeműt, akkor azt mondhatjuk, hogy 50%-os kékszeműségi arány mellett szinte kizárt lenne, hogy ez történjen (egész pontosan \(7,\!9\cdot 10^{-29}\)% a valószínűsége); a 99%-os megbízhatóság melletti felső korlát ez esetben már csak 4,5%. Látható tehát, hogy ekkor adott kékszeműségi arány valószínűsége kisebb, avagy – fordítva megfogalmazva – adott megbízhatóság mellett alacsonyabb lesz a felső korlát. A szokványos, 95%-os megbízhatóságú felső korlát 3%.

Hogy mindennek mi köze az oltásbiztonsághoz? Az, hogy nincs értelme olyat mondani, hogy egy oltás és egy mellékhatás összefüggése "kizárt", ilyen eredményt egy epidemiológiai vizsgálat nem hozhat. Ha valaki így fogalmaz, akkor valószínűleg kissé pongyolán rövidíti azt, hogy "a vizsgálat szerint az adatok kompatibilisek azzal, hogy az oltás és a betegség között nincs összefüggés". Mint az előbbiből is látszik, kizárni epidemiológiai vizsgálatban soha nem lehet összefüggést, csak – adott, nagy, például 95%-os megbízhatóságú – felső korlátot lehet adni, így az igazán pontos megfogalmazás az, hogy "nagy megbízhatósággal kijelenthető, hogy az oltás nem okoz ilyet, vagy legfeljebb X százalékban", ahol az X egyre lejjebb szorítható ahogy gyűlnek az információk, feltéve, hogy az oltás és a betegség között tényleg nincs összefüggés. (Ha pedig van, akkor ugyanezen logikával mondható, hogy egyre pontosabbá tehető, hogy milyen szoros a kapcsolat.) Amikor azt mondjuk, hogy az adatok kompatibilisek azzal, hogy nincs kapcsolat, az pontosan az a helyzet, amit a korábbiakban úgy fogalmaztam meg, hogy nincs szignifikáns kapcsolat.

Mindezekre tanulságos megtörtént példát szolgáltat a rotavírus elleni vakcinák és a bélbetüremkedés története. Az első rotavírus elleni vakcinát, a RotaShield-et 1998-ban törzskönyvezték az Egyesült Államokban. A törzskönyvezés során elvégzett biztonságossági vizsgálatok semmi olyat nem találtak, ami a törzskönyvezés ellen szólt volna. Természetesen ezeket a biztonságossági vizsgálatokat a lehető legmagasabb bizonyító erejű módon, azaz az épp itt tárgyalt randomizált kontrollált kísérlettel végezték el, mintegy 15 ezer alany bevonásával (nagy kísérletről beszélünk tehát). A történetünk szempontjából a bélbetüremkedésnek nevezett nemkívánatos esemény lesz az érdekes. Ezt a 10 054 kezelt alany közül 5-nél, a 4 633 kontrollcsoportbeli alany közül 1-nél tapasztalták, így az első csoportban 5 per 10 ezer oltás volt a gyakorisága, a másodiknál 2 per 10 ezer. Bár látható, hogy gyakoribb volt az oltott csoportban, azonban e mintaméretek mellett ez a különbség nem volt szignifikáns, így ezt nem minősítették mellékhatásnak. A törzskönyvezés után azonban azt tapasztalták – a következő szakaszokban ismertetendő módszerekkel! –, hogy mégis van bélbetüremkedési rizikót növelő hatása az oltásnak (emiatt később ki is vonták a forgalomból). A későbbi vizsgálatok szerint ennek a kockázata nagyjából 1-2 per 10 ezer oltás volt – így aztán nem meglepő, hogy az összesen 15 ezer alanyt bevonó törzskönyvezéskori kísérletben ez nem derülhetett ki. Amikor 6 évvel később elkezdték a rotavírus elleni vakcinák második generációjának (a RotaTeq-nek és a Rotarix-nak) a törzskönyvezését, akkor a rossz tapasztalatok miatt lényegesen megemelték az elvárásokat ez ügyben: az amerikai hatóság az előzmények fényében ekkor már azt is elvárta, hogy egy ilyen ritkaságú esemény is derüljön ki már a törzskönyvezés alatt, ezért, egészen elképesztő módon, a Rotarix-ot 63 ezer, a RotaTeq-et 40 ezer gyereken próbálták ki! (A RotaTeq kísérletéhez 11 országból gyűjtötték össze az alanyokat; ez az egyetlen kísérlet önmagában 350 millió (!) dollárba került.) Mivel nem találtak megnövekedett bélbetüremkedési rizikót, így mindkét oltást törzskönyvezték. Most jön a történetben a csavar: a legfrissebb hírek szerint valójában mindkét második generációs oltásnak is még mindig van ilyen mellékhatása, ám ezek előfordulási gyakorisága töredéke az első generációs oltásnál tapasztaltakénak: minden 100 ezer (nem pedig 10 ezer) oltásra jut 2-5 ilyen szövődmény. Hát ezért nem derült ki ez az extrém nagy klinikai kísérletekben sem! Ez viszont már inkább csak a tudományos precizitás kedvéért fontos, egy ilyen elképesztően ritka mellékhatás az alkalmazásra vonatkozó kockázat/haszon mérlegelést érdemben már nem változtatja meg (nem is módosult az oltások alkalmazására vonatkozó ajánlás, azóta is sikeresen használják mindkét vakcinát). Az érdekesség – és persze az "elfogadható kockázat" kérdéskörének etikai vonatkozásai miatt – megemlítem, hogy sokan már a RotaShield azonnali és teljes kivonásánál is megjegyezték, hogy ez talán túlzás volt, különösen a fejlődő országok esetében. Ott ugyanis a rotavírus fertőzés terhei drámaian magasabbak, mint mondjuk az USA-ban (ahol minden százezredik gyerek hal bele rotavírus fertőzésbe, szemben a fejlődő országokkal, ahol minden 250-edik!), így nagyon könnyen lehet, hogy ilyen körülmények között, ahol tehát a haszon serpenyőben is nagyobb súly van, még akkor is az alkalmazás lett volna a jó döntés, ha történetesen a bevezetés pillanatában is teljes mértékben tudatában vagyunk a 10 ezer oltásra jutó 1-2 szövődmény kockázatának! (Ami mellesleg aránylag könnyen felismerhető és gyors kezelés esetén az esetek túlnyomó többségében jóindulatú, könnyen elhárítható.) Persze a mérleg másik serpenyőjében az van, hogy a gyártónak és a hatóságnak a bizalom megőrzésére is figyelnie kell, különösen, mert azt nehéz visszaszerezni, ha egyszer elveszik. Márpedig – ne legyenek kétségeink – ha nem vonják ki a RotaShield-et, hamar megjelentek volna írások, amelyekben kockázat/haszon elemzés ugyan nyomokban sem lett volna kimutatható, viszont lett volna bőséges értekezés arról, hogy a RotaShield miatt ártatlan kis csecsemők halnak szörnyű halált a bélbetüremkedés révén. Elképzelhető, hogy valóban egyszerűbb megoldás volt inkább kivonni a készítményt, mint megmagyarázni a fentieket, még akkor is, ha ez a döntés a fejlődő világban sokkal több ártatlan kis csecsemő szörnyű halálát idézte elő, mintha az oltást tovább alkalmazták volna (esetleg mondjuk növelt figyelemmel a bélbetüremkedésre vonatkozóan).

A fenti példa is jól mutatja tehát, hogy mi a helyzet a törzskönyvezéskor végzett klinikai kísérletekkel: egy bizonyos pontig ki tudjuk mutatni a mellékhatásokat, azon túl nem. A túl ritka vagy túl későn jelentkező mellékhatások észrevételére és azonosítására csak a törzskönyvezés és forgalombahozatal után, a tényleges alkalmazás alatt van mód, egész egyszerűen azért, mert csak akkor áll elő az a helyzet, hogy elég sokan, és elég hosszú ideig alkalmazzák a szert. Első ránézésre ez ugyan meglepő lehet, mintha így most tudatosan "emberkísérletet végeznénk", de egyrészt a fentiekből látható, hogy más lehetőség elvileg sincs. Ez természetesen minden más gyógyszerre ugyanúgy vonatkozik, nem csak a védőoltásokra! Sőt, meglepődnék, ha más gyógyszereket 350 millió dollárból 70 ezer emberen próbálnának ki, hogy egy 1-2 per 10 ezer gyakoriságú mellékhatást kizárjanak. Másrészt a dolog annyiban mégiscsak megnyugtató, hogy ez egyúttal szerencsére épp azt jelenti, hogy a súlyosabb problémák, a gyorsan és nagy számban jelentkező mellékhatások azok, amik kizárhatóak. Így abban tehát biztosak lehetünk amikor forgalomba hozzuk a szert, hogy az drasztikus problémát nem okoz, az apróbb problémák pontos felmérése pedig – más lehetőség híján – a forgalombahozatal utánra marad. Ennek a metodikának a megnyugtató voltát a fenti példán is lehet illusztrálni: a RotaShield visszavonási folyamata 15 – kivétel nélkül problémamentesen elhárított – bélbetüremkedés bejelentése után indult el.

Zárásként még egy ide tartozó megjegyzés. Védőoltás-ellenesektől néha hallani – különösen, ha a vizsgálatok nem találtak összefüggést az oltás és vizsgált betegség között –, hogy "jó, akkor csak a gyerek egy kisebb, erre érzékeny csoportjában okozza a betegséget". Ez nem irreális okfejtés. Ha kimutattuk, hogy nincs kockázat vagy ha van is, legfeljebb 1 per 1 millió (azaz minden egymilliomodik beadott oltás okoz egy adott betegséget mint mellékhatást), az nem feltétlenül jelenti azt, hogy minden gyerek kockázata 1 per 1 millió. Tényleg elképzelhető az is, hogy a gyerekek 90%-ának egyáltalán nincs kockázata, de egy 10%-nyi csoportnál 1 per 100 ezer – azaz tényleg lényegesen magasabb érték. Azonban hiába is jogos ilyen értelemben az okfejtés, egy dolgot nem szabad szem elől tévesztenünk: hogy az egész populáció össz-kockázatára akkor is van limitünk! Tehát bár ad abszurdum akár az is lehet, hogy van gyerekek egy olyan csoportja, akik körében kivétel nélkül mindenkinél mellékhatást okoz az oltás – csakhogy akkor e csoport legfeljebb minden egymilliomodik gyermeket tartalmazhatja! (Természetesen ettől még fontos az esetleges ilyen csoportok azonosítása, többek között épp azért, mert náluk a kockázat-haszon mérleg más lehet, még az is elképzelhető, hogy ez más döntéshez vezet az oltás alkalmazásáról. Példának okáért látni fogunk olyan kutatást, mely az oltások cukorbetegséggel való összefüggését a már cukorbeteg gyerekek testvéreinek körére leszűkítve is megvizsgálta, mondván, hogy ők azok akik eleve prediszponáltak a betegségre, hátha náluk okoz inkább cukorbetegséget az oltás.)

Aktív, megfigyeléses oltásbiztonsági módszerek

A törzskönyvezés utáni fázisban már nincsen mód – és ok – arra, hogy kísérletes kutatást végezzünk, így ilyenkor megfigyeléses vizsgálatokra kell támaszkodni. Ezek legfőbb hátránya az előzőekben már szerepelt: az ilyen vizsgálatok bizonyítóereje a korreláció nem implikál kauzalitást problémája miatt kisebb (bár megfelelő módszerekkel javítható). Az előző szakaszból azonban a legfontosabb előny, illetve motiváció is kiviláglott: ahhoz, hogy elég ritka mellékhatásokról is információt szerezzünk, széleskörű alkalmazás kell, ahhoz, hogy elég lassan jelentkező mellékhatásokról is információt szerezzünk, hosszú időn át tartó alkalmazás kell. Mivel ezek a törzskönyvezés alatt a fentiekben leírt okokból technikailag megvalósíthatatlanok, marad a forgalombahozatal utáni figyelem (az ún. farmakovigilancia) – és a megfigyeléses módszerek. Az ilyen vizsgálatokat szokás még posztmarketing, vagy "fázis-IV" vizsgálatoknak is nevezni. Ahogy az előbbiekben is láttuk, egy olyan kérdés, mint az, hogy okozhat-e cukorbetegséget egy védőoltás, jószerével kizárólag megfigyeléses vizsgálatokkal kutatható.

Természetesen a mintavételi ingadozásra vonatkozó megállapítások itt is pontosan ugyanúgy érvényesülnek. Azaz ugyanazon mintanagysággal ugyanolyan korlátokba ütközünk (folytatva az előbbi szakasz példáját: Magyarországon megfigyeléses vizsgálattal sem lehet eldönteni, hogy egy oltás okoz-e cukorbetegséget) – de legalább ilyenkor már a lehetőség megvan nagyobb mintanagyság elérésére, és így ezen kérdés megválaszolására, legfeljebb nagyobb ország(ok) adataira van szükség.

Cserében ezért viszont bejön, a már említett módon, az 'események együttjárásából nem következik az okozatiság' problémaköre, amire érdemes egy pillanatra kicsit részletesebben visszatérni. Ahogy már sokszor volt róla szó, ez minden megfigyeléses vizsgálat rákfenéje – javítani ugyan lehet, de a probléma mindig ott lebeg a fejünk felett: ha csak megfigyeljük az alanyok oltottságát, akkor soha nem lehetünk benne biztosak, hogy az oltottak csak az oltottságban térnek el az oltatlanoktól. (Márpedig innentől kezdve ha találunk is különbséget a két csoport között, nem tudhatjuk, hogy az tényleg az oltás miatt van vagy az egyéb eltérés(ek) miatt, vagy esetleg ezek keveréke miatt.) Pontosan ez volt az oka annak, hogy nincs értelme olyan összehasonlításokat tenni, hogy 50 évvel ezelőtt mennyi autista volt és most mennyi autista van, hiszen az 50 évvel ezelőtti világ nagyjából egymillió dologban tér el a maitól az oltásokon kívül. De ez a probléma az igazi, tudományos céllal végzett vizsgálatokat is ugyanúgy sújtja! Ahogy a hatásosság vizsgálatánál, itt is gondolnunk kell az olyan különbségekre, potenciális confounder-ekre, mint az eltérő szocioökonómai státusz, eltérő társbetegségek stb. Az oltásbiztonság területén a talán legproblémásabb confounder az életkor, hiszen egyszerre hathat bizonyos betegségek fellépésére és az oltás beadására. Gondolatkísérletként, ha egy betegség – az oltástól teljesen függetlenül! – mindig pontosan 2 hónapos és 1 hetes korban jelentkezik valamilyen furcsa biológiai okból kifolyólag, és mi bevezetünk egy oltást 2 hónapos korra, akkor nagyon könnyen gyanús lesz az oltás – miközben a valóságban semmi köze a betegséghez (ez most biztos, hiszen a gondolatkísérletünket így állítottuk be). A szemléltetés nem teljesen légbőlkapott: jól ismert példának okáért, hogy a hirtelen csecsemőhalál előfordulásának nagyon markáns életkori eloszlása van (országtól és időponttól nagyban függetlenül), mégpedig olyankor tetőzve, amikor meglehetősen sűrűn szerepelnek oltások, jellemzően DTP a legtöbb ország immunizációs menetrendjében. Éppen emiatt, még ha azt is tapasztaljuk, hogy sok bölcsőhalál fordul elő az oltás beadása után, nem tudhatjuk, hogy mi a valódi, csoportosulást kiváltó tényező: az oltás beadása vagy adott életkor elérése – ha ugyanis az oltást mindig adott életkorban adjuk be, akkor a kettő nehezen választható szét egymástól! Ez az életkor szerinti confounding problémája. Éppen emiatt nem gyanús önmagában az oltás utáni csoportosulás – de ez nem jelenti azt, hogy az oltás automatikusan ártatlan is az ügyben, hiszen lehet az is a valódi ok, a lényeg, hogy gondos vizsgálatra van szükség, mely igyekszik ezt a confoundert is kiszűrni... különben alaptalanul kevernénk gyanúba az oltást. Természetesen a fordított esetre is lehet példát hozni, azaz, hogy a confounding az oltást a valóságosnál jobb színben tünteti fel. Fine és mtsa egy érdekes cikkükben rámutatnak arra, hogy bizonyos esetekben – történetesen pont a DTP-oltás és a bölcsőhalál ilyen – az oltás későbbi beadásának vagy teljes elkerülésének és a betegség fellépésének vannak közös "kockázati" tényezői. (Amerikai adatok szerint DTP-oltásra és bölcsőhalálra ilyen például az anyai dohányzás vagy az anya alacsony életkora.) Ez azért baj, mert ha ezt figyelmen kívül hagyjuk, akkor alul fogjuk becsülni az oltás kockázatát, hiszen az oltatlanoknál is sok megbetegedést fogunk látni (ami nyilván csökkenti az oltás lemért kockázatát), csakhogy ennek valójában semmi köze nem lesz az oltáshoz, ugyanis épp azért betegedtek meg, legalábbis részben, amiért oltást sem kaptak. Egy másik példa ugyanerre: tipikusan az influenza-oltás hatásosságának lemérése kapcsán jelent problémát, hogy az oltást eleve inkább a jobb egészségi állapotban lévők kapják meg (mert egészségtudatosabbak, elmennek orvoshoz az oltásért, szemben a legtörékenyebbekkel), akik tényleg kevésbé is fognak meghalni – ám innentől nem tudhatjuk, hogy ez valóban az oltásnak köszönhető-e, vagy inkább annak, hogy eleve is egészségesebbek voltak, ami nyilván szintén csökkenti a halálozási kockázatot, illetve milyen arányban játszik szerepet ez a kettő...? Ezt szokás 'egészséges oltott hatás'-nak nevezni. Mindezek miatt tehát nem lehet elégszer hangsúlyozni, hogy minden megfigyeléses vizsgálatnál kulcskérdés a confounding kezelése, a kutatás gondos megtervezése.

A megfigyeléses vizsgálatok között az aktív módszerek lényege, hogy a vizsgált nemkívánatos esemény – potenciális mellékhatás – előfordulását, és a kutatáshoz szükséges egyéb információkat a törzskönyvezéskor végzett vizsgálatokhoz hasonlatos módon a kutatás keretében, a kutatók által végzett munkával, célirányosan gyűjtik össze – például adott betegséggel diagnosztizált személyek adatait lekérik a járó- vagy fekvőbeteg adatbázisokból, és ezt összekapcsolják az immunizációra vonatkozó adatokkal –, hogy ilyen módon következtessenek arra, hogy a nemkívánatos esemény valóban mellékhatás-e. Ezek a módszerek tehát mindig egy adott nemkívánatos esemény és egy adott oltás kapcsolatának felderítésére irányulnak (de természetesen elvileg tetszőleges számú ilyen vizsgálat elvégezhető).

Adódik a kérdés, hogy mi dönti el, hogy milyen oltás és milyen nemkívánatos esemény vizsgálatát célszerű elvégezni a végtelenhez közelítő számú lehetséges kombinációból. Ehhez nyilván valamiféle gyanú felmerülése kell (többre nincs szükség, a gyanú elég, hiszen bizonyosabb információt majd éppen az ilyen vizsgálatok fognak szolgáltatni). Ezt a gyanút legtipikusabb esetben a következő szakaszban bemutatandó passzív oltásbiztonsági rendszerek vetik fel. A passzív módszerek jellemzően igen gyengék, önmagukban nem sok következtetés levonására alkalmasak – de a gyanú felvetéséhez megfelelőek, és nekünk ennyi elég is, másra nem is akarjuk a passzív adatokat használni: ha már van gyanú, az a most részletezett módszerekkel megvizsgálható.

Az aktív, megfigyeléses oltásbiztonsági módszereket tovább osztályozhatjuk aszerint, hogy igényelnek-e explicite a vizsgált potenciális mellékhatástól mentes csoportot (ún. kontrollt) a kutatás elvégzéséhez, vagy sem. Első ránézésre meglepő lehet, hogy végezhető vizsgálat úgy is, hogy minden alanyunk már megbetegedett a kérdéses betegségben, de vannak szellemes megoldások, amelyek ilyenkor is működnek (ennek a gyakorlati jelentősége például abban az esetben nagy, ha mindenki vagy szinte mindenki be van oltva).

A bejegyzés itt folytatódik.

4 komment

Címkék: biztonság vakcina oltás védőoltás

A bejegyzés trackback címe:

http://vedooltas.blog.hu/api/trackback/id/tr705873788

Kommentek:

A hozzászólások a vonatkozó jogszabályok  értelmében felhasználói tartalomnak minősülnek, értük a szolgáltatás technikai  üzemeltetője semmilyen felelősséget nem vállal, azokat nem ellenőrzi. Kifogás esetén forduljon a blog szerkesztőjéhez. Részletek a  Felhasználási feltételekben.

sabrage 2014.11.26. 01:37:46

"A következő ábra azt mutatja – az áttekinthetőség kedvéért ún. féllogaritmikus módon, azaz a függőleges tengely skálázását logaritmikussá téve –, hogy ha egy nemkívánatos esemény előfordulási gyakorisága 10% a kontrollcsoportban, akkor adott, 10%-nál nagyobb előfordulási valószínűségű – tehát valóban mellékhatásnak minősülő – nemkívánatos esemény nagy megbízhatóságú kimutatásához mekkora minta kell csoportonként:"

Oké most nekem nem jelenik az ábra meg, vagy mi a helyzet? Amúgy értem a dolgot, de nagyon vicces a "Ez tökéletesen szemlélteti azt a gyakorlatban, amiről a fent elméletben beszéltem" szöveg. Nagyon hangsúlyozott az ábra, gondolom fontos.

fordulo_bogyo 2014.11.26. 03:55:36

@sabrage: nekem megjelenik. Win7 Chrome
Valts bonbeszot, probald meg masik szamitogeprol elerni.
A hiba a te keszulekedben van.

sabrage 2014.11.26. 21:09:20

Már jó, de nem tudom miért. Ugyanolyan minden beállítás és ugyanaz a böngésző.

Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu) · http://vedooltas.blog.hu/ 2014.11.27. 15:07:46

@sabrage: Érdekes. Sajnos erre nem tudok válaszolni, megnéztem, nálam is jó. Reméljük nálad is így marad :) ha mégsem, csak szólj, és akkor legfeljebb megpróbálok utánanézni.
blank