Védőoltásokról - a tények alapján

(Aki először jár ezen a blogon, az javaslom, hogy kezdjen itt: Tartalomjegyzék gyanánt.)

A védőoltások az orvostudomány legcsodálatosabb találmányainak egyikét jelentik.

Több száz millió ember életét mentették meg a történelemben (illetve, a világ szerencsétlenebb országaiban, mentik meg mind a mai napig). Azáltal, hogy segítik elkerülni a megbetegedéseket, csökkentik a gyermekek fájdalmait, szenvedését, segítik elkerülni a még súlyosabb (adott esetben maradandó megnyomorodáshoz vezető) szövődményeket, tehermentesítik a nemzetgazdaságot és az egészségügyi ellátórendszert. Ami miatt a csodálatos jelző nem túlzás, hogy mindezt milyen kis áron teszik: kockázataik (illetve költségük) sok nagyságrenddel az előbbi előnyök mögött marad.

Manapság azonban felbukkantak, Magyarországon is, csoportok, akik fejükbe vették, hogy megingatják a bizalmat a védőoltásokban. Amíg ezt tárgyszerű, szakmai vita keretében teszik, nincs is semmi gond. Néhányan azonban nem érvelnek, hanem manipulálnak, nem megalapozott kritikájuk van, hanem előre eldöntött prekoncepcióikat, összeesküvés-elméleteiket igyekeznek szakmai köntösbe bújtatni. Céljuk, hogy érzelmekre hatva verjenek át embereket, károkat okozva az egész magyar közegészségügynek, a magyar gyermekeknek.

Meggyőződésem szerint csak felvilágosítással, ismeretterjesztéssel lehet e manipulációk ellen hatékonyan fellépni. E blog ezt a célt kívánja szolgálni: bemutatja, hogy a védőoltás-ellenesek hazugságaival szemben mit mutatnak a tények a védőoltásokról. Szó lesz a hatásosságról, a biztonságról; a témákat folyamatosan bővítem.

A blog központi oldala, ahonnan indulni érdemes: Tartalomjegyzék gyanánt. Innen indulva minden tárgyalt kérdés megtalálható, strukturált rendben.

A blog anyaga "könyv" formában is elérhető: Ferenci Tamás: Védőoltásokról – a tények alapján, sőt, most már igazi könyvként is, ha valaki jobb szeretné papíralapon olvasni. Rövid összefoglalóként ezt a cikkemet ajánlom.

Elérhetőség

A szerző biostatisztikus, az ÓE Élettani Szabályozások Csoportjának adjunktusa, a BCE Statisztika Tanszékének félállású adjunktusa.

Email-es elérhetőség:

 

Friss topikok

Címkék

adatforrás (2) adatvizualizáció (2) all trials (1) alumínium (3) andrew wakefield (2) autizmus (7) bárányhimlő (6) BCG (3) bexsero (5) bíróság (1) biztonság (36) boldogkői zsolt (1) cfr (1) cikk (9) cocooning (1) Cristopher Exley (1) cukorbetegség (1) diabetes (1) diftéria (1) efpia (2) egészségi állapot (1) előadás (3) epidemiológia (4) epidemiology and infection (1) eradikáció (1) etika (1) fészekimmunizálás (1) formaldehid (1) forrás (1) függetlenség (1) gyermekrák (1) haemophilus influenzae b (1) hatásosság (31) háziorvos továbbképző szemle (1) hepatitis b (2) Hib (1) higany (3) hírvivő (1) horváth ildikó (1) immunológia (1) immunrendszer (1) indokoltság (2) infektológia (4) influenza (1) interjú (2) ipm magazin (2) ipv (1) járványos gyermekbénulás (2) jog (2) kanyaró (8) kiggs (1) kockázat-haszon mérlegelés (5) kockázatérzékelés (1) kockázatkommunikáció (1) költséghatékonyság (3) könyv (8) kötelezőség (2) kritikus gondolkodásmód (7) Kürti Katalin (1) kutatás (4) matematika (1) meningococcus (4) minőség (3) MMR (5) morbilli (8) műhelytitok (8) mumpsz (1) nátrium-klorid (1) nyájimmunitás (10) oltás (116) oltás-rezisztencia (1) opv (1) orvosi hetilap (1) orvosi kutatások kritikus értékelése (9) orvosi megismerés módszertana (1) orvosi szemétkosár (2) összetevő (5) övsömör (1) PCV (1) pertussis (9) pneumococcus (1) policy (1) polio (5) prevenar (1) rota (1) rózsahimlő (2) rsv (1) rubeola (3) statisztika (3) synflorix (1) szamárköhögés (9) szatymaz (1) szebik imre (1) szendi gábor (5) szükségesség (1) TBC (2) tetyana obukhanych (1) tiomerzál (3) torokgyík (1) transzparencia (3) ukrajna (1) vakcina (117) varicella (5) védőoltás (117) wakefield (3) wavelet (1) zoster (1) Címkefelhő

A védőoltásokról általában (I. rész)

2014.02.21. 15:46 Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu)

(Megjegyzés: ez a bejegyzés a régi Pár szóban a védőoltások logikájáról bejegyzés lényegesen kibővített változata.)

A védőoltások megértéséhez az alapot az immunológia és az infektológia jelenti. E hatalmas területekről én most nem kívánok részletes képet adni, egyrészt mert én ebben nem vagyok hiteles forrás, és a megismerkedéshez amúgy is számos kitűnő tankönyv és szakkönyv áll rendelkezésre, melyekből ezek az ismeretek elsajátíthatóak. A másik ok jóval prózaibb: én a későbbiekben a védőoltások meglehetősen partikuláris kérdéseivel fogok foglalkozni, így részint fel is tételezem az alapok ismeretét, részint azt is mondhatom, hogy túl mély immunológiai/infektológiai ismeretekre a legtöbb helyen nem is lesz szükség.

Az immunitás fogalma

A betegek belsejükben olyan égető forróságot éreztek, hogy a vékony szövetből vagy legfinomabb vászonból készült takarót sem tűrték magukon, és csak meztelenül bírták ki, s a legszívesebben hideg vízbe vetették volna magukat. […]

Ezenfelül állandó, pihenést soha nem engedő nyugtalanság és álmatlanság gyötörte őket. Testük, miközben a kór teljes erővel dúlt benne, nem esett össze, s meglepő módon ellenállt a fájdalmaknak, úgyhogy a legtöbbel úgy végzett a kilencedik vagy a hetedik napon a belső forróság, hogy még nem vesztették el erejüket. Ha ezt az időt túlélték, a betegség testük alsó részét támadta meg, ahol nagy daganatok nőttek, s nem szűnő hasmenés lépett fel, így a legtöbben végül az ennek következtében támadt elgyengülésben haltak meg.

Így haladt végig a betegség az egész testen, kezdve a fejen, ahol először ütött tanyát, s még aki túlélte is legszörnyűbb szakaszait, végtagjain az is ott hordta a kór maradandó nyomait. […] Egyesek az ápolás hiánya miatt haltak meg, mások meg annak ellenére, hogy a legnagyobb gondoskodás vette körül őket. S egyetlenegy olyan gyógyszer sem akadt, amelyről el lehetett volna mondani, hogy alkalmazva feltétlenül használnia kell; mert ami segített az egyiken, az ártott a másiknak. S egyáltalán nem jelentett semmi különbséget valakinek erős vagy gyenge testalkata sem, a ragály mindenkit egyformán elragadott, azokat is, akik valamennyi gyógymóddal megpróbálkoztak.

Az egész bajban a legszörnyűbb azonban az a levertség volt, amely elfogta az embereket, ha észrevették, hogy megtámadta őket a betegség, mert átadva magukat a reménytelenségnek, gondolatban már eleve lemondtak az életükről, s feladták az ellenállást s mivel ápolás közben érintkezve egyik a másikat fertőzte meg – s éppen ez okozta a legnagyobb pusztulást –, úgy hullottak, akár a juhok. Ahol viszont a félelem miatt óvakodtak mások meglátogatásától, ott magukra hagyatva haltak meg az emberek, és sok házból a lakók teljesen kihaltak, mert nem volt, aki ápolja őket.

Ha pedig felkerestek másokat, ez okozta vesztüket, különösen azokét, akik nemeslelkűségből segíteni akartak, nagylelkűen nem féltve az életüket, meglátogatták barátaikat akkor, amikor összetörve a sok csapás súlya alatt, maguk a legközelebbi hozzátartozók is belefáradtak abba, hogy jajgatva gyászolják az eltávozottakat.

De a legnagyobb szánalmat a felgyógyultak tanúsították a haldoklók és betegek iránt, mert ők jól tudták, mit jelent ez a betegség, és mert biztonságban érezhették magukat, mert másodszor senki sem kapta meg a bajt, legalább is nem olyan mértékben, hogy belehalt volna. Sorsukat mások és maguk is irigylésre méltónak tartották, túláradó örömben éltek, s azt a hiú reményt táplálták, hogy ezután talán semmi egyéb betegség sem lesz képes végezni velük.

Az emberek beözönlése a környékről a meglévő megpróbáltatások közepette még újabb csapást jelentett, amely elsősorban magukat a beköltözötteket sújtotta. Ezek között – mivel nem volt elegendő lakás, és a nyár idejére fojtó levegőjű kalyibákba húzódtak – vad szertelenséggel dúlt a pusztulás, egymás hegyén-hátán heverve lehellték ki lelküket, s feküdtek ott holttestként, vagy pedig a szomjúságtól félholtan ott vonaglottak az utakon és a források körül. S maguk a szentélyek is, ahol szállást kerestek, telve voltak az elhunytak holttesteivel. Mert az emberek a kibírhatatlanná váló csapások következtében, nem tudván, hogy mi lesz velük, az isteni és emberi törvényeket egyaránt kezdték semmibe venni.

A temetések addig szokásos rendjét is a teljes zűrzavar váltotta fel; mindenki úgy temette el a maga halottját, ahogy éppen tudta. Sokan, akik nélkülözték a szükséges eszközöket, mert előzőleg már annyi halottjuk volt, olyan szemérmetlen módon jártak el, hogy azokra a máglyákra, amelyeket mások emeltek, azokat megelőzve a maguk halottját helyezték rá és égették el, sőt, némelyek másnak a már lobogó máglyájára dobták rá a magukkal hozott holttestet, majd elsiettek.

Ez az idézet Thuküdidész Peloponnészoszi háború című művéből való (II. könyv, 7. fejezet; Muraközy Gyula fordítása), és azt a – valószínűsíthetően pestis- – járványt írja le, amely Kr.e. 430-ban teljesen szétzilálta Athén társadalmi, gazdasági és katonai rendjét.

Ami számunkra, a mostani témánk szempontjából izgalmas, az a következő megállapítás az idézet közepe tájáról:

De a legnagyobb szánalmat a felgyógyultak tanúsították a haldoklók és betegek iránt, mert ők jól tudták, mit jelent ez a betegség, és mert biztonságban érezhették magukat, mert másodszor senki sem kapta meg a bajt, legalább is nem olyan mértékben, hogy belehalt volna.

Ma már mindenki tudja, hogy bizonyos betegségeket nem lehet kétszer elkapni (vagy legalábbis a második fertőzés nem olyan súlyos, mint az első). Mi már abba nőttünk bele, hogy bizonyos betegségek kiállása védettséget ad a betegséggel szemben, így ez szinte triviális megfigyelésnek tűnik. Ahhoz azonban, hogy megértsük a jelentőségét, nem szabad a mai ismereteinkre alapozni – gondolatban bele kell helyezkednünk abba, hogy Thuküdidész korában milyen elképzelések éltek a betegségek eredetéről, okairól. Ne feledjük: nem hogy akkor, de még évszázadokkal (sőt, évezreddel) ez után is olyan nézetek tartották magukat, hogy a betegségeket az isten(ek) bosszúja, a „testnedvek egyensúlyának“ felborulása, „rossz levegő“ stb. okozza – márpedig ilyen szempontból nézve egyáltalán nem világos, hogy miért ne lehetne kétszer, háromszor (vagy akárhányszor) megkapni ugyanazt a betegséget!

Innen nézve Thuküdidész megfigyelése rendkívüli fontosságú; persze ő még történetíróként, hadvezérként a legkevésbé sem törődött ennek az orvosi jelentőségével. Az első igazi „klinikai“ leírás erről a jelenségről egy másik betegség, a kanyaró kapcsán született meg. Kr. u. 900 körül egy Abu Bakr Muhammad ibn Zakarijja ar-Rázi nevű arab orvos, kora orvostudományának egy kiemelkedő alakja megírta a Kitab al-Judari wa al-Hasbah (Értekezés a feketehimlőről és kanyaróról) című művét. Ar-Rázi írta le ebben a könyvében, immár klinikailag dokumentáltan, nem csak mellékes említés szintjén, hogy a kanyarót nem lehet kétszer elkapni. Ennek az okát nem értette, ma már nyilvánvaló, hogy a kor ismeretei mellett nem is érthette, de a tényt magát precízen rögzítette – ezzel az első tudományos leírója volt annak a jelenségnek, amely később az immunitás nevet kapta.

Az „immunis“ szó eredetileg a katonai szolgálat alól való mentességet jelentette: aki immunis egy betegségre, az mentesítve van alóla, nem tudja elkapni – hiába van kitéve a fertőzésnek.

Az immunitás mesterséges indukciója I.: a kezdetektől 1796-ig

A fentiek egy nagyon elgondolkodtató következtetésre vezettek. Úgy tűnik, az embernek – ebből a szempontból – kétféle állapota van: egy, amelyikben el tudja kapni a kanyarót, ha ki van téve a fertőzésnek (fogékony), és egy, amelyben nem (immunis). Ennek az okát persze nem tudták annak idején, de érthető, hogy a tény maga megmozgatta a korabeli orvosok fantáziáját. Milyen jó lenne, ha az embereket valahogy, valamilyen beavatkozással át lehetne juttatni az előbbi állapotból az utóbbiba…! Milyen jó lenne, ha valahogy ki lehetne váltani ezt az immunitást mesterséges eszközökkel is, nem megvárva, hanem épp ellenkezőleg, megelőzve a spontán megfertőződést. A probléma triviális megoldása, ha a védendő személyt szándékosan megfertőzzük kanyaróval – de nem lehetne valahogy úgy indukálni mesterségesen az immunitást, hogy közben nem a betegség teljes kockázatának tesszük ki a védendő személyt?

Nagyon sokan azt gondolják, hogy ez a gondolat megfeleltethető a vakcinációnak, és mint ilyen, egy modern ötlet. Erről szó nincs! A történelemben az első módszer, amelyet az emberiség az immunitás mesterséges indukciójára alkalmazott betegségmegelőzés céljából, a XV-XVI. századra nyúlik vissza, sőt, egyes – igaz megkérdőjelezett, és jóval bizonytalanabb – állítások szerint egészen a X. századra). Ekkor már alkalmazták Kínában a variolációnak (variolizációnak) vagy inokulációnak nevezett módszert a feketehimlő megelőzésére.

A varioláció sokáig a keleti orvoslás eljárása volt, melyet Nyugaton nem alkalmaztak. A gyökeres fordulat a XVIII. század elején következett be, amikor – néhány korai kísérlet után – Lady Mary Wortley Montagu, a konstantinápolyi brit nagykövet felesége találkozott ezzel a módszerrel. Miután testvérét feketehimlőben vesztette el, úgy döntött, hogy saját gyermekét aláveti ennek az eljárásnak. Sikerrel járt, így 1718-as hazatérése után lelkesen terjeszteni kezdte a módszert Angliában.

Érdekesség, hogy ennek a történetnek is van magyar szereplője! Egy felvidéki orvos, Raymann János Ádám egy himlőjárvány megfékezésére már 1717-ben (tehát egy évvel Montagu hazatérése előtt) bevetette ezt a módszert, amelyet 'Hist medica variolarum Eperjesini in superiore Hungaria Epidemica anno 1717 grassantium-, earumque origo, per emetica et inoculationem curatio' című értekezésében dokumentált is. Lehet tehát, hogy a variolációt valójában egy hazánkfia hozta elsőként Nyugatra!

De mi is ez az eljárás? A varioláció pontosan ugyanazt a célt szolgálja, mint a mai védőoltások: az immunitás mesterséges indukcióját, a természetes fertőzésnél kisebb veszélyességgel. A lényege, hogy a védendő személyt szándékosan megfertőzik himlővel: himlős személy sebéből vettek kaparékot (ez volt az inokulum), amit a védendő személy vagy beszippantott, vagy az ujjai közti bőrredőn ejtett sebbe dörzsöltek. Ezután természetesen ő is azonnal himlős lett – eddig nincs semmi váratlan. Az izgalmas rész most jön: azt tapasztalták, hogy (1) az ilyen módon kialakuló himlő halálozása lényegesen kisebb, mint a természetes himlőé, (2) ennek ellenére az átvészelése a természetes himlő ellen is immunitást ad.

A korszakban természetesen nem értették, nem is érthették, hogy ez miért van így, de a dolog mindenesetre működött. A fenti két körülmény együttesen kellett – ha bármelyik is hiányzott volna, a variolációnak nem lett volna értelme. Viszont mivel mindkettő fennállt, így máris volt ráció a variolációban: adott esetben nagyon is megéri alávetnem magam egy néhány százalékos halálozási arányú eljárásnak, ha utána védett leszek az akár néhány tucat százaléknyi halálozási arányú betegséggel szemben. Érdemes megfigyelni, hogy a döntés már itt is jelentett dilemmát (pszichológiailag is, amit nem lehet egyszerűen százalékokra lefordítani). Ha varioláltatom magam, akkor a néhány százaléknyi kockázatnak biztosan kiteszem magam, viszont ha nem, akkor a jóval nagyobb kockázatnak csak akkor, ha el is kapom a betegséget. De mi van, ha el sem kapom? Az ember szinte késztetést érez, hogy inkább annak drukkoljon, hogy hátha megússza a fertőződést. (Hiszen ilyenkor van a legkisebb kockázatnak kitéve: sem a varioláció, sem a himlő kockázata nem lép fel.) A dolog mögött az van, hogy az ember sokkal súlyosabbnak érzékeli azokat a kockázatokat, amelyek egyrészt azonnaliak és konkrétak, másrészt az ő szándékos, aktív beavatkozása következtében léphetnek fel (varioláció), mint azokat, amelyek egyrészt jövőbeliek és bizonytalanok, másrészt a természet „tehet“ róluk (spontán fertőzés). Ezért a döntés még akkor sem könnyű, ha történetesen a megbetegedési kockázat figyelembe vételével is a varioláció lenne „számszerűen“ a jobb döntés. Látni fogjuk, hogy ez a dilemma a mai védőoltásokkal kapcsolatban is jelentkezik.

Ma már nehéz megmondani teljes bizonyossággal, de minden bizonnyal két trükk volt, amelyek az eljárás működőképességét adták. Először is, valójában nem akármilyen himlőstől vettek inokulumot, hanem gondosan kiválogatva csak a legenyhébb esetektől. Ma már tudjuk, hogy a himlőnek valójában két rokon, de eltérő súlyosságú betegséget okozó törzse van: a Variola major (vagy Variola vera; a nagy, a „valódi“ himlő), és az enyhébb betegséget okozó Variola minor. Mai szemmel nézve az, hogy az enyhébb lefolyású betegségben szenvedőktől vettek kaparékot, minden bizonnyal azt jelenti, hogy olyan betegeket válogattak ki, akiket a Variola minor támadott meg. Itt a korabeli orvosok segítségére jött egy másik, általuk természetesen szintén nem ismert körülmény: a Variola törzsek között olyan kicsi az antigén-variabilitás, azaz az emberi immunrendszer számára fontos részei a két vírusnak annyira hasonlók, hogy az egyik vírus okozta betegség kiállása a másik ellen is védelmet ad. Ezt hívják keresztimmunitásnak. A másik trükk a bejuttatás módszere volt: ezek az eljárások kimondottan „disztálisan“ juttatják be a himlőt. Mivel a fertőzés egyfajta versenyfutás a kórokozó szaporodása és az immunrendszer válasza között, így ezzel „több időt adtak“ az immunrendszernek, hogy reagálni tudjon.

Amikor tehát Edward Jenner bevezette a mai értelemben vett vakcinációt (1796), alapvetően nem tett mást, csak az immunitás mesterséges indukciójának elérésére talált ki egy a variolációnál lényegesen biztonságosabb és hatásosabb módszert. De maga az elv (és a gyakorlat is!) ma már több mint ötszáz éves.

A védőoltások logikája

A varioláció logikája tehát az volt, hogy a – súlyos lefolyású – himlő helyett csak „gyengébb“ himlővel fertőzte meg a védendő embert. A mai oltások lényegében ugyanezt az elvet követik, két különbséggel. Az egyik, hogy általában nem rokon törzset alkalmaznak (keresztimmunitás kiváltására), hanem ugyanazt, ami ellen védelmet akarnak nyújtani, a másik, hogy nem is feltétlenül élő kórokozót vetnek be. Hogy még pontosabb legyek, a mai oltások többsége elölt kórokozót, sőt, néhány esetben csak a kórokozó egy töredékét alkalmazza, amely betegség kiváltására már elvileg is alkalmatlan, de a védettséget még így is ki tudja alakítani – ma már tudjuk, hogy azért, mert az antigéneket (azokat a molekulákat, amelyek fontosak abból a szempontból, hogy az emberi immunrendszer felismerje a kórokozót) akár egy elölt kórokozó is tudja hordozni.

Ezt azért tartom fontosnak, mert nagyon szemléletesen megmutatja, hogy melyik az a két szempont, ami a védőoltások megítélését meghatározza. Képzeljük úgy, hogy az oltásban alkalmazott ágens gyengítése egy folytonos változó: 0 esetén a vad kórokozóval fertőzzük meg a személyt, 1 esetén desztillált vizet adunk neki. (A gyengített kórokozó és az elölt kórokozó pedig valahol a kettő között helyezkedik el.) Fontos tudatosítani, hogy a valóságban a vad, a gyengített és az elölt kórokozó közti különbségek nem mennyiségiek, mint most sugallani fogom (természetesen nem arról van szó, hogy „hígítjuk“ a kórokozót), hanem minőségiek. A téma megtárgyalása viszont szemléletesebb lesz, ha a gyengítésre most mégis egy skálaként gondolunk.

Melyek azok a szempontok, amelyek meghatározzák egy védőoltás tulajdonságait? Az egyik, hogy mennyire képes a immunitás indukciójára. Ezt általában immunogenitásnak, illetve protektivitásnak nevezzük. Az immunogenitás csak azt jelenti, hogy az immunrendszer reagált az oltásra, ez nem feltétlenül esik egybe a valós, klinikai védettség kialakulásával, amit a protektivitás mér.

Rakjuk össze mindezeket egy grafikonon! A vízszintes tengelyen legyen a már megbeszélt gyengítettség, a függőleges tengelyen pedig a protektivitás:
plotHatterImmunogenitas.pngLátható, hogy a protektivitás akkor a legjobb, ha nem gyengítjük a kórokozót (természetesen: a kanyaró ellen a legbombabiztosabb védelmet a vad kanyaróvírussal való fertőzés jelenti!), amely a gyengítéssel romlik, és természetesen 0 lesz az értéke, ha a betegnek desztillált vizet adunk.

Igen ám, csakhogy van egy másik szempont is: a reaktogenitás, tehát az, hogy az oltóanyag milyen erős – adott esetben kockázatos, az eredeti betegséghez közeli tüneteket létrehozó – immunválaszt vált ki. Ennek a lefutása eltérő:
plotHatterImmunogenitasReaktogenitas.png
A reaktogenitás akkor a legkifejezettebb, ha nem gyengítjük a kórokozót (a kanyaró összes kockázatának kitesszük a beteget), és akkor a legjobb, ha desztillált vizet adunk a betegnek.

Most, hogy megkonstruáltuk, értékeljük ezt a grafikont! Természetesen a görbék konkrét függvényformája nem érdekes, nyilván meg sem lehet határozni, és egyébként is egy fiktív helyzethez kötődnek. Ami érdekes, az az alakjuk. Ha a két függvény egyenes lenne, akkor nem léteznének védőoltások! Csak és kizárólag azért léteznek, mert a két görbe ilyesmi lefutású: ha elkezdjük a gyengítést a nulláról kicsit növelni, akkor a protektivitás csak lassan csökken, ezzel szemben a reaktogenitás gyorsan. Ennyin múlik, hogy léteznek védőoltások! Így ugyanis lehet találni egy „optimalitási tartományt“ valahol középen, ahol az immunogenitásból még nem vesztettünk sokat, de a reaktogenitásnak már megspóroltuk a nagy részét.

E pontban érdemes lehet védőoltást gyártani! (Hogy ez pontosan hol van, az nyilván attól is függ, hogy a két szempontot hogyan súlyozzuk.) Érdekes megjegyezni, hogy a vakcinológia egy sor esetben éppen olyan kérdéseket vizsgál, hogy mi az optimum a vízszintes tengelyen. Például szamárköhögés ellen nagyon sokáig egész baktériumsejtet tartalmazó vakcinával oltottak, ami ugyan robusztus immunitást adott, de cserében meglehetősen reaktogén volt. Éppen ezért, mintegy 20 évvel ezelőtt elkezdtek áttérni az acelluláris (csak legfontosabb immunitást kiváltó, tehát protektív antigéneket tartalmazó) pertussis vakcinára – azaz jobbra léptünk a grafikonon. (Ma már bizonyítottnak tekinthető, hogy az acelluláris vakcina, bár tényleg kevésbé reaktogén, de gyorsabban gyengülő immunitást biztosít csak; sokan gyanítják is, hogy ennek köze van a pertussis újabban tapasztalható fellángolásához.)

Még pár gondolat egy védőoltás tulajdonságait meghatározó szempontokról

Térjünk vissza egy pillanatra az immunogenitás fogalmához. Precízebben megfogalmazva ez azt mutatja meg, hogy a vakcinában lévő antigén képes-e védettségre vezető specifikus immunválaszt kiváltani. Ezt döntő mértékben a következő tényezők határozzák meg:

  1. A bevitt antigén milyen mértékben különbözik a szervezet saját antigénjeitől, vagyis a specifikus immunrendszer sejtjei mennyire tekintik „idegennek“. Például a kórokozók fehérje antigénjei általában immunogének, mivel az adott szerkezetű fehérje a megfelelő kórokozóra jellemző, ilyen szerkezetű fehérje az emberben jellemzően nincs. Más a helyzet a poliszacharid antigénekkel. Például a meningococcus B típusának tokantigénjei (ez lenne a protektív antigén) olyan mértékben hasonlók az emberi szervezetben is meglevő poliszacharidokhoz, hogy az immunrendszer nem tekinti őket idegennek, ezért B típusú meningococcus ellen hatásos vakcinát a legutóbbi évekig nem sikerült előállítani.
  2. A vakcinával bevitt antigén dózisa. Sem a túlzottan alacsony sem a túl magas antigénkoncentráció nem vált ki védő immunválaszt, sőt, esetenként éppen immuntoleranciát okoz, vagyis ezt követően még nagyobb dózisra sem reagál az immunrendszer.
  3. Az időtartam hossza, ameddig az antigén kapcsolatba kerül az immunrendszerrel. Legalább 2-3 nap szükséges ahhoz, hogy az antigén hatékony immunválaszt indítson el.

Az immunválasz hatékonyságát ezeken felül az oltott személy immunrendszerének aktuális állapota is meghatározza. Immunhiányos állapotokban végzett védőoltások nem, vagy csak gyengébb immunválaszt váltanának ki.

Fontos ismét hangsúlyozni, hogy az immunogenitás és a (klinikai) protektivitás nem azonos fogalmak. A védőoltás célja (betegség megelőzése) szempontjából természetesen a protektivitás a releváns, azonban ennek hátránya, hogy nehezebben mérhető: ehhez valódi betegségnek való expozícióra van szükség, így a kísérletes vizsgálat, ahol mi irányítanánk ezt az expozíciót – magyarán szándékosan fertőznénk meg a kísérleti alanyokat – ritka kivételektől eltekintve szóba sem jöhet etikai okokból. Marad a megfigyeléses módszer, amikor csak passzívan nyomon követjük, hogy ki betegszik meg, anélkül, hogy a betegségnek mi tennénk ki az alanyokat, de ez jellegéből adódóan csak jóval nagyobb populáció alkalmazásával és jóval hosszabb idő alatt szolgáltat eredményt. Hiába fontosabb tehát klinikailag a protektivitás, például egy gyógyszerfejlesztési folyamatban nyilván nem lehet megtenni, hogy a kísérleti vakcinával beoltunk egy egész országot, várunk tíz évet, majd az eredmények alapján eldöntjük, hogy milyen irányban folytatódjék a fejlesztés... Éppen ezért a fejlesztési folyamat során nagyon gyakran az immunogenitást használják fel, ennek mérésére ugyanis – szemben a protektivitással – vannak egyszerű és gyors módszerek (jellemzően a keringő antitestek koncentrációjának meghatározásán alapulnak). Csakugyan, minden betegségnél fontos feladat olyan immunológiai markerek keresése, amelyek gyorsan és egyszerűen meghatározhatók, és ha nem is tökéletesen, de a lehető legjobban előrejelzik a protektivitást is ("correlates of protection" vagy surrogate marker). Ez azonban tipikusan fejlesztési kérdés, én most ilyenekkel nem fogok foglalkozni, ezért a továbbiakban a hatásossággal kapcsolatos vizsgálatokban mindenhol a – valós életben fontos – protektivitást, tehát a klinikai megbetegedések adatait fogom alapul venni.

Áttérve a reaktogenitásra, először is érdemes tisztázni, hogy az immunogenitás és a reaktogenitás nem ellentétes fogalmak, de utóbbiban a specifikus immunválasz mellett nagy szerepet játszik a veleszületett, nem specifikus immunválasz is. A nem specifikus immunreakció segíti, sőt, bizonyos fokú reakció nélkülözhetetlenül közreműködik a specifikus immunválasz kialakulásában, vagyis meghatározó szerepet játszik az antigén-specifikus védettségben is. Tehát azt mondhatjuk, hogy az immunogenitás a protektív antigén és a specifikus immunválasz viszonyát jellemző fogalom, míg a reaktogenitás az oltóanyag és az egész immunrendszer (specifikus és nem specifikus) kölcsönhatását jellemzi, beleértve a védettséghez szükséges reakciót és a felesleges, potenciálisan veszélyes hatásokért felelős reakciót is.

Noha manapság gyakran egybemossák a kettőt, de elvi szinten ettől a reaktogenitás fogalomtól meg kell különböztetni a mellékhatás-kockázatot, amely több mindent foglal magába. A reaktogenitás azzal van összefüggésben, hogy az oltás antigénjeivel indukálja az immunrendszert, így az, hogy oltási reakciót tud okozni, egy természetes, elkerülhetetlen – és mint láttuk bizonyos mértékig kifejezetten kívánatos – velejárója a védőoltásoknak. Valamilyen reakció az oltottak többségében előfordul, ez lehet általános (pl. láz, hányinger) vagy helyi (pl. bőrpír, duzzanat). Ezek jellemzően ártalmatlanok, de lehetnek súlyosak is (nagyon magas láz, tályogképződés), szerencsére ezek viszont ritkák. Oltási reakció például az is, hogy egyes gyermekekben a kanyaró-oltás kanyarószerű tüneteket vált ki (persze nyilván jóval enyhébbeket mint a vad kanyaró); ezt szokás oltási betegségnek is nevezni. A fentiek fényében érthető, hogy ez is egy természetes, önmagában aggodalomra okot nem adó esemény, amely pusztán azt jelzi, hogy az oltott immunrendszere válaszol az oltásra.

Ettől meg kell különböztetni azokat az eseteket, amikor a tapasztalt mellékhatás nem tudható be az immunrendszer indukcióra adott természetes válaszának. Például a veszettség ellen 1989-ig használatban volt az ún. Hempt-vakcina, amelyet birkaagyvelőből vontak ki, ezért néha – sajnos nem is elenyészően ritkán – előfordult, hogy a beoltott alanyban autoimmun mechanizmussal súlyos, néha halálhoz vezető bénulásos kórkép (demyelinizáció) alakult ki. Ennek a betegségnek nyilvánvalóan a világon semmi köze a veszettséghez, ez tehát nem oltási reakció. Az ilyet nevezzük oltási szövődménynek. Ide tartozik az is, ha az alany súlyos allergiás reakciót (anafilaxiát) mutat az oltóanyag valamely összetevőjére. Szerencsére a mai oltóanyagok mellett ezek az oltási szövődmények, különösen a súlyosak extrém ritkák. (Példának okáért, Magyarországon 7 millió MMR-oltást adtak eddig be, ezekre 4 anafilaxiás szövődmény jutott; egyik sem volt végzetes kimenetelű.)

Végezetül, ha teljes körűek akarunk lenni, akkor a mellékhatás-kockázat kategóriába be kell sorolnunk az ún. oltási balesetek veszélyét is. Ide a durva emberi tévedések tartoznak, például ha az orvos véletlenül rossz oltóanyagot használ, vagy a jó oltást rossz technikával, esetleg rossz időpontban ad be stb. Ezek nyilván nem a védőoltások hibái, ami az elszenvedőt persze nem vigasztalja, de szerencsére szintén nagyon ritkák: 2014-ben Magyarországon 37 ilyet jelentettek be – csak a nagyságrendek végett, ez a 37 eset 2 millió 494 ezer beadott oltásra jutott...

A mai szóhasználatban "oltást követő nemkívánatos esemény" (OKNE) néven foglalnak össze minden olyan történést, amely az oltás után következik be, és nemkívánatosnak minősül. Ebből is látszik, hogy ez a fogalom nincs tekintettel az okozatiságra, hiszen egyszerű időbeliségen alapszik, így önmagában nem bizonyító erejű arra vonatkozóan, hogy egy adott mellékhatást csakugyan az oltás okozott-e. Mégis, az ilyenek megbízható, lehetőség szerint minél teljes körűbb gyűjtése elemi érdeke minden oltásbiztonsági rendszernek, hiszen ilyen módon lehet a leggyorsabban észrevenni a potenciális mellékhatásokat (pl. nemkívánatos események halmozódása révén), amelyekről aztán precízebb vizsgálattal célirányosan eldönthető, hogy valódi mellékhatást jelentenek-e vagy sem. E módszerekkel később részletesen is foglalkozni fogok.

Magyarországon az Országos Epidemiológiai Központ 2008-ban kiadott szakmai irányelve (Epinfo, 2008. május 14.) szabályozza az OKNE jelentőrendszer működését. Ennek értelmében oltást követő nemkívánatos eseményt bárki bejelenthet (akár szülő is, nincs orvosi közreműködéshez kötve), ám az orvosnak bizonyos esetben kötelezettsége is a jelentés. Ide tartoznak meghatározott konkrét mellékhatások, vélelmezhető okozatiságtól függetlenül minden súlyos eset (halál, kórházi felvétel vagy más súlyos vagy szokatlan esemény), illetve az enyhe események is, amennyiben halmozódnak. Az irányelv azt is rögzíti, hogy amennyiben az esemény a szülő vagy a lakosság aggodalmát kelti, akkor a vélelmezhető okozatiságtól függetlenül be kell jelenteni. Az irányelv rögzíti a bejelentések kivizsgálásának módszertanát (begyűjtendő adatok körével, standard esetdefiníciókkal, bejelentő lapokkal stb.); e kivizsgálások alapján az OEK minden évben közread egy összesített kimutatást az adott évben jelentett oltást követő nemkívánatos eseményekről, külön a virális és a bakteriális oltóanyagokra. (Sajnálatos módon ezeknek a kimutatásoknak a részletezettsége messze elmarad attól, ahogy ugyanezt nyugaton kezelik...)

Az immunitás mesterséges indukciója II.: Jennertől Pasteurig, avagy az attenuált oltóanyagok hajnala

A védőoltások történetének áttekintését 1796-ban hagytuk abba, abban az évben, amikor a vidéki angol orvos, Edward Jenner beadta az első mai értelemben vett védőoltást. Lássuk azonban először azt, hogy milyen események tették ezt lehetővé!

Régi megfigyelés volt, hogy a tehenészlányok valamilyen oknál fogva kevésbé fogékonyak a feketehimlőre, mint más emberek. Az már Jenner előtt ismert volt, hogy e mögött az a jelenség áll, hogy őket gyakran megfertőzi a tehénhimlőnek nevezett betegség (ma már tudjuk, hogy ennek okozója egy Variola majorhoz nagyon hasonló vírus), ám Jenner volt az első, aki ezt az észrevételt tudatosan értékelte, és szisztematikus kutatás tárgyává tette. Figyelembe véve, hogy a tehénhimlőn való átesés kockázata még a variolációénál is kisebb (ez a betegség csak helyi elváltozást okoz, nem vált ki általános tüneteket), és feltételezve, hogy csakugyan immunitást ad a feketehimlő ellen, világossá vált számára, hogy ha valamilyen módon szándékosan is létre tudna hozni tehénhimlős megbetegedést, akkor egy új, az eddigieknél jobb eszközt kaphatnánk a feketehimlő elleni védekezésre. Erre vonatkozólag volt is egy ötlete, ezt azonban csak a "gyakorlatban" tudta kipróbálni, és ezt meg is tette: 1796. május 14-én egy Sarah Nelmes nevű tehenészlány tehénhimlős hólyagjából vett váladékkal mindkét kezén inokulálta James Phippset, kertészének nyolcéves kisfiát. A kísérlet sikerült: Phipps csakugyan elkapta a tehénhimlőt, majd – némi gyengélkedéstől eltekintve – eseménytelenül fel is gyógyult belőle. Ezzel Jenner az első kérdést megválaszolta: a tehénhimlős inokulum csakugyan felhasználható betegség célzott kiváltására. Jenner azonban itt nem állt meg! Arra vonatkozólag, hogy az átélt tehénhimlő védelmet is ad a feketehimlővel szemben, csak megfigyeléses bizonyítékok álltak rendelkezésre, Jenner azonban úgy döntött, hogy tovább megy: mai szóval azt mondanánk, hogy magasabb bizonyító erejű, kísérletes bizonyítékot szerez. E célból Phippset július 1-én a hagyományos variolációs módszerrel szándékosan megfertőzte – és nem történt semmi! A varioláció szokásosan kiváltja az enyhe megbetegedést, Phippsnek azonban kutya baja sem lett. A biztonság kedvéért még többször is variolálta Phippset, mindannyiszor ugyanezzel az eredménnyel. Ezzel Jenner a másik kérdést is ellenőrizni tudta: az átélt tehénhimlő csakugyan immunitást adott a feketehimlő ellen. A tapasztaltakat Jenner megírta a brit Királyi Társaságnak, amely azonban máig emlékezetes módon azzal utasította el az eredményeit, hogy "a Társaság Tagjának óvatosnak kellene lennie, és nem volna szabad kockára tennie megbecsültségét azáltal, hogy olyasmit nyújt be a tanult testület elé, ami ennyire eltér az elfogadott ismeretektől, ráadásul ennyire hihetetlen"... Jenner ezért további hasonló kísérleteket végzett 1797 és '98 folyamán, majd saját költségén kiadta 'Inquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae' című könyvecskéjét, amelyben már 23 esetet prezentált. (Beleértve 12 történelmi példát olyanokról, akik átestek tehénhimlőn, nem voltak variolálva, és dokumentált feketehimlő expozíció ellenére sem lettek feketehimlősek, és 5 olyan esetet, amikor Jenner a beoltott személy tehénhimlős váladékával oltott tovább embereket.) Mai szemmel nézve ennek a rövid könyvnek több hibája is van, ám az alapötlet maga innentől már – mivel mindenki tapasztalta működőképességét – megállíthatatlanul terjedni kezdett, először Angliában majd az egész világon.

Összefoglalva, Jennernek két hatalmas eredménye volt a témában, ami miatt neve minden bizonnyal örökké emlékezetes marad:

  • Túl azon, hogy felfigyelt a tehénhimlővel kapcsolatos korábbi észrevételekre, túl azon, hogy észrevette ebben a potenciált, túl azon, hogy kitalálta a módszert a tehénhimlővel való célzott megbetegítésre, arra is gondja volt, hogy ne csak a megbetegedés kiváltását ellenőrizze, de azt is, hogy valóban védelmet ad (a beoltott alany későbbi variolációjával), mégpedig mindezt rigorózus empirikus alapon.
  • A megbetegedés célzott kiváltására szolgáló módszere "logisztikailag" is lehetővé tette a védőoltások alkalmazását (hiszen csak tehénhimlős váladékra volt hozzá szükség). Ezzel a védőoltások technikailag is széleskörűen kivitelezhetővé váltak – önmagában a tehénhimlős észrevétel nem sokat ért volna, hiszen az nem igazán praktikus tanács, hogy dolgozzunk pár évet tehenészként, és akkor védettek leszünk...

Mai szóhasználattal azt mondhatjuk, hogy Jenner élő, gyengített (attenuált) vakcinát alkalmazott a feketehimlő ellen, ahol a gyengítést az adta, hogy az oltóvírus nem ugyanaz a faj volt, mint amelyik ellen védelmet kívánt adni, hanem egy olyan rokona, amely nem emberhez volt adaptálódva. E módszer neve jenneri attenuálás; egyedül a BCG-oltás alkalmaz ehhez hasonló módszert a ma hazánkban kötelezően alkalmazott védőoltások közül.

A XIX. század elejétől majd egy évszázadig alapvető hatású előrelépés nem történt a vakcinológiában. Ezt törte meg Louis Pasteur tevékenysége, aki bevezette a másik, máig használatos attenuálási módszert. Pasteur – sok egyéb, például a lépfene és a baromfikolera mellett – a veszettséget is kutatta az 1880-as évektől. A veszettség állatról terjed emberre, így járványokat nem okoz, ilyen értelemben tehát nem olyan rettegett betegség mint a feketehimlő, olyan értelemben viszont még a himlőnél is rosszabb, hogy ha valaki egyszer elkapja a fertőzést, és megjelennek a neurológiai tünetek, akkor a halálozási arány lényegében 100,0% (nemcsak Pasteur korában, hanem a mai napig is!).

Pasteur első lépésben sikeresen elérte, hogy a betegséget át tudja vinni állatról állatra: a beteg állat idegszövetéből vett mintát egy egészséges állat agyába fecskendezve ez utóbbi is megbetegedett. Pasteur addig tökéletesítette a módszert, amíg – a korábbi kísérletekkel szemben – szinte tökéletes biztonsággal életben maradt a vírus az új állatban is. Ezzel elérte, hogy a vírust laboratóriumi körülmények között fenn tudja tartani. (Pasteur természetesen azt sem tudhatta, hogy a veszettséget egyáltalán vírus okozza, de azt helyesen állapította meg, hogy bármi is okozza, az az idegrendszert támadja.)

Ezt követően egy kísérletsorozatba fogott annak megállapítására, hogy képes-e befolyásolni a vírus betegségokozó képességét azáltal, hogy különböző állatokba oltja, illetve, hogy többször átoltja a fenti módon. A nem titkolt szándéka az volt, hogy gyengített veszettséget állítson elő. Erről már volt korábbi, igaz, állatgyógyászati tapasztalata: egy véletlen folytán 1879-ben rájött, hogy baromfikolerából hogyan lehet gyengített változatot előállítani. Számos sikertelen próbálkozás után végül úgy ért el eredményt, hogy egyrészt 80-szor átoltotta a betegséget nyulakon, majd végül a veszettségben kimúlt utolsó nyúl gerincvelejét még ki is szárította egy erre a célra gyártott üvegben. A módszer persze meglehetősen ingatag lábakon állt, hiszen nagyon kényes volt az egyensúly a túlzott gyengítés és az elégtelen gyengítés között, ami olyan bizonytalan tényezőkön múlt, mint az, hogy hányszor és milyen időközönként oltja át a vírust, illetve, hogy hogyan és meddig szárítja a gerincvelőt. A hosszas kísérletezések árán azonban létrehozott egy olyan kísérleti vakcinát, amelynek működőképességét képes volt állatokon igazolni: kutyákat először 12 napig szárított gerincvelővel fertőzött meg, azután 11 napig szárítottal, azután 10 napig szárítottal... és így tovább, míg végül eljutott a közvetlenül az elpusztult nyúlból kivett gerincvelőig – ám ennek beadása sem betegítette meg a kutyát!

Ez a módszer a pasteuri attenuálás. A kórokozó itt – szemben a jenneri attenuálással – ugyanaz, mint amelyik az emberi betegséget okozza; a gyengítés azáltal valósul meg, hogy a kórokozót egy számára szokatlan környezethez – itt: nyúlhoz – adaptálják. (Vannak azonban egzotikusabb megoldások is, létezik például hideg-adaptált influenza vakcina, amelyet folyamatosan egyre hidegebb környezetbe oltanak át.) Eleinte persze a kórokozó betegségokozó-képessége csekély a számára új környezetben, de a sorozatos átoltások miatt az fog számára túlélési előnyt biztosítani, ha az új környezetben képes jól szaporodni. Ez a szelekciós nyomás ahhoz fog vezetni, hogy – kellően kitartóan végzett átoltások után – olyan módosított kórokozóra teszünk szert, amely már az új környezetben tud jól szaporodni. Hogy ennek mi az értelme? Az, hogy cserében viszont a régi, eredeti környezetében már kevésbé fog tudni betegséget okozni, mert "elszokott" tőle! Ez a pasteuri attenuálás lényege.

Első ránézésre meglepő lehet, hogy egy vírus akár már néhány tucat átoltás után ilyen alapvetően meg tud változni. Több olyan jellemzője van a virális genetikának, amelyek egybeesése ezt lehetővé teszi: egyrészt a vírusok, különösen az RNS-vírusok, más organizmusokkal összevetve nagyon könnyen mutálódnak, másrészt – ismét csak különösen az RNS-vírusoknak – igen rövid genomjuk van, harmadrészt a vírusok hihetetlenül gyorsan szaporodnak, így rövid idő alatt is sok replikáció tud végbemenni. Természetesen, hogy pontosan mennyi és milyen átoltást kell végezni, az vírusról vírusra változik: a bárányhimlő Oka törzsét mindössze 28-szor kellett átoltani, és máris védőoltásban beadható gyengeségű lett, a sárgaláz 17D törzsét viszont több mint 280-szor kellett átoltani 5 különböző médiumban, hogy oltóvírusként felhasználható legyen.

A manapság hazánkban kötelezően alkalmazott élőágenses vakcinák, a BCG részleges kivételével, mind ezt az elvet követik. (Azért részleges, mert a BCG tulajdonképpen kombinálja a két módszert: jenneri módon nem emberhez adaptált baktériumot tartalmaz, de azt még – pasteuri módon – átoltásokkal attenuálták is.)

Térjünk vissza most Pasteur laboratóriumába! 1885-re a módszer nagyjából rendelkezésre állt, és állatkísérletes szinten a működőképesség is igazolt volt. Az év első felében emberen is alkalmazták az oltást, de az eredmények nem voltak perdöntőek: egy esetben a megharapott ember csak egyetlen oltást kapott, nem tapasztalt mellékhatást és a betegség sem lépett fel, de nagyon valószínű, hogy nem is kapta el a veszettséget. A másik esetben a beteg két oltás beadása után ugyan meghalt, de neki már az első oltás előtt manifeszt veszettsége volt, így még mai szemmel nézve is menthetetlen volt. (Látható, hogy a vakcinát a harapás után – poszt-expozíciós profilaxisként – alkalmazták. Azért működhetett az oltás akkor is, ha csak a vírussal való találkozás után adták be, mert a veszettség vírusa az idegek mentén, az immunaparátustól elzárva halad az agy felé, mégpedig lassan, míg az oltás helyileg gyorsan generál immunválaszt, így "beelőzhető" vele a betegség. A mai napig is elsősorban így alkalmazzák a veszettség elleni oltást, bár folyamatos fertőzésveszélynek kitett személyeknél megelőzésként is beadható.)

Az események felgyorsulását egy kényszerhelyzet hozta: július 6-án Pasteur laboratóriumában megjelent egy anyuka a kilencéves fiával, akit 4 nappal korábban egy veszett kutya harapott meg; az anya kérlelte Pasteurt, hogy adja be a kísérleti vakcinát gyermekének, hogy megmentsék az életét. Pasteur rögtön látta, hogy ez lenne az első igaz, "éles" tesztje az oltásnak (minden körülmény adott volt ahhoz, hogy a fiú csakugyan megkapja a vírust, de másrészről még nem volt beteg, így remény is volt a sikeres vakcinációra), ám a helyzet nem volt könnyű. Pasteur maga nem volt orvos, így nem hogy egy kísérleti gyógyszert, de egyáltalán semmit nem rendelhetett volna a betegnek. Gyorsan kellett cselekedni, Pasteur pedig – néhány munkatársával való konzultáció után – úgy döntött, hogy kockáztat, és megkezdi a kezelést. A korábbi állatkísérletekhez hasonlóan 13 napon keresztül adott be egyre kevésbé gyengített oltást; a fiú, Joseph Meister, nem tapasztalt semmilyen lényeges mellékhatást... és nem is jelentkezett nála a veszettség! (Később a Pasteur Intézet gondnoka lett, a széleskörben elterjedt – de valószínűleg alaptalan – anekdota szerint 1940-ben azért lett öngyilkos, hogy ne kelljen az SS-nek felnyitnia Pasteur kriptáját.)

A módszer a kezdeti fenntartások után villámgyorsan elterjedt mind Franciaországban, mind a kor fejlett országaiban.

Összefoglalva, az élő ágenst tartalmazó oltóanyagokra általánosságban igaz, hogy jó immunitást adnak, mivel a bennük lévő oltóvírus vagy -baktérium képes szaporodni a szervezetben, így az immunrendszert huzamosan "működteti", amíg az legyűri a fertőzést. Hátrányuk viszont, hogy – pont emiatt – immunhiányos személyek, néhány kivételtől eltekintve, nem kaphatnak ilyet, hiszen előfordulhatna, hogy az ő immunrendszerük még a gyengített kórokozóval sem tudna megbirkózni. Ilyen immunhiányt jelentenek bizonyos immunológiai betegségek, károsodások (pl. agammaglobulinaemia), rosszindulató betegségek, például leukémia következményes immunszuppressziója, illetve a terápiásan kiváltott immunszuppresszió (például szervátültetés után). Extrém ritkán, és csak bizonyos oltásoknál (az OPV erre a tipikus példa) előfordulhat, hogy még nem immunhiányos állapotban is kiváltja a betegséget az oltás. (Az élő kórokozó ugyanis mutálódhat a szervezetben, és előfordulhat, hogy szerencsétlenül éppen olyan mutációt szenved, hogy a gyengítése szűnik meg.)

Szintén nem kaphatnak élő ágenst tartalmazó oltást várandósok, mert elképzelhető, hogy még a gyengített kórokozónak is van magzatkárosító hatása.

Problémát jelent az ilyen oltóanyagoknál, hogy előállításuk, kezelésük körülményesebb, hiszen a bennük lévő élő anyag érzékenyebb. Éppen azért, mert élőről van szó, ráadásul a stabilitásuk, állandóságuk is kérdéses, illetve ezek biztosítása több nehézséggel jár. (Volt is már javaslat, hogy hosszú távon az élő ágenses oltásokat el kellene hagyni, ennek azonban még most sem látszik a realitása.)

Az immunitás mesterséges indukciója III.: az inaktivált és toxoid oltóanyagok

Az eddig tárgyalt oltóanyagok mind élő kórokozót tartalmaztak. Ahhoz azonban, hogy immunválaszt váltsunk ki, ez nem szükségszerű: egy elölt kórokozóval való találkozás is képes lehet megfelelő, később védelmet kiváltó immunválaszt létrehozni – magyarán egy elölt kórokozó is hordozhatja a védelem szempontjából lényeges antigéneket. Az ilyen oltásokat nevezzük inaktivált vakcinának.

Erre egy klasszikus példa a – hazánkban ma már nem használt – ún. teljes sejtes szamárköhögés vakcina. Ezt az 1930-as évek elején fejlesztették ki: akkor már ismerték és tudták tenyészteni a pertussist okozó baktériumot, az oltás pedig nem más volt, mint az ilyen baktériumtenyészet elölt szuszpenziója. Az inaktiválás történhetett fizikailag, például hőhatással, vagy kémiailag, például fenollal. Az oltás tehát az egész baktériumot tartalmazta (innen a neve), csak épp nem élő formában. A dolog kulcsa az volt, hogy ez az inaktiválás, bár a baktériumot megölte, de az antigénjeit "nem tette tönkre", így az oltóanyag képes volt annak ellenére immunitást kiváltani, hogy nem volt benne élő kórokozó.

Egy másik, eltérő jellegű példa az inaktiválásra a diftéria elleni vakcina. E betegség esetében a tüneteket a kórokozó által termelt toxin okozza. 1923-ban Gaston Ramon (és Thomas Glenny) rájött, hogy ha a toxint formaldehiddel kezeli, akkor az elveszíti betegségokozó képességét, viszont emberbe beadva továbbra is immunválaszt vált ki, ami védeni fog az ellen, hogy egy esetleges későbbi diftériás fertőzés esetén megbetegedjen az alany. Ez a példa – noha a fenti eljárásra magára itt is szokták az inaktiválás kifejezést használni – kicsit más értelmű mint az előző, hiszen a toxin eleve nem élő; az ilyen vakcinát toxoidnak nevezik.

Általában véve elmondható, hogy az inaktivált oltásoknak nincsenek meg azok a hátrányaik, mint az élőknek: immunhiányos állapot sem jelent feltétlen ellenjavallatot és elvileg is kizárt, hogy az oltás a betegséget okozza. Sajnos cserében az immunrendszert sem tudják olyan mértékben aktiválni; ezen egyrészt megfelelő segédanyagok használatával próbálnak javítani (amelyek elősegítik az immunválasz létrejöttét), másrészt az ilyen oltásokat általában többször kell ismételni.

Az immunitás mesterséges indukciója IV.: újabb oltóanyagok

A XX. század második felében a fenti klasszikus eljárásokon túl újabb módszereket is kifejlesztettek védőoltások előállítására. Ezek szinte kivétel nélkül azon alapulnak, hogy a kórokozó egészét már egyáltalán nem tartalmazzák (sem élő, sem elölt formában!) hanem csak egy részét, amely azonban az immunitást még mindig képes kiváltani. Ebből is látható, hogy ezek mind inaktivált oltóanyagok.

Az egyik lehetőség a subunit vakcinák alkalmazása, amelynek során a kórokozó fehérje alapú, megbetegítő képesség szempontjából lényeges – protektív – antigénjeit izolálják, és az oltásba csak ezek a fehérjék kerülnek bele szeparáltan, nem az egész kórokozó. Erre jó példa a manapság használatos, ún. acelluláris pertussis vakcina, amely – szemben az előbb bemutatott teljes sejtes vakcinával – a pertussist okozó baktériumnak csak néhány (az oltás típusától függően jellemzően 2–4) antigénjét tartalmazza. Ennek bevezetését az tette szükségessé, hogy a teljes sejtes vakcina nem csak a protektivitás szempontjából lényeges antigéneket hordozta, hanem a szó szoros értelmében több ezer továbbit is, amelyek nagyobb része persze "csak" irreleváns volt, de egy kisebb része kimondottan káros, mert az enyhébb mellékhatások más oltásoknál gyakoribb előfordulásához, és néha súlyosabb mellékhatásokhoz – például magas láz, görcsroham – vezetett. Az acelluláris vakcina bevezetése ezt csakugyan orvosolta, igaz, mostanában kezd világossá válni, hogy mindezt azon az áron tette, hogy az oltás adta immunitás is gyorsabban gyengül.

Másik példa subunit vakcinára a hepatitis B elleni oltóanyag. Itt a protektív antigén egyetlen egy fehérje, az ún. hepatitis B felszíni antigén (HBsAg); a hepatitis B oltóanyagok ezt tartalmazzák. Érdekesség, hogy míg a kezdeti oltásokban ezt a fehérjét hepatitis-es betegek véréből izolálták, ma már ezzel felhagytak, mert voltak félelmek azzal kapcsolatban, hogy ez a módszer esetleg a vért adó alanyok egyéb betegségeit is átviheti. Hogy ezt a veszélyt teljesen elkerüljék, e helyett ma már az antigént laborkörülmények között szintetizálják ún. rekombináns technológiával, így – mivel emberi vér nem is kell hozzá – elvileg is kizárt, hogy bármilyen más betegséget átvigyenek. (A rekombináns technológia nagyon leegyszerűsítve azon alapszik, hogy a DNS valójában nem más, mint fehérjék felsorolása egy bizonyos kódolásban. Ha egy fehérjének megfejtjük az aminosav-sorrendjét, mint ahogy a HBsAg-nek megfejtettük, akkor ezt a kódolást visszafelé alkalmazva kitalálhatjuk, hogy milyen DNS szekvencia felel meg a fehérjénknek. Ettől kezdve nincs más dolgunk, mint előállítani ezt a szekvenciát, majd valamilyen organizmussal – a hepatitis B oltás esetén ez a Saccharomyces cerevisiae, azaz a közönséges sütőélesztő – lefordíttatni fehérjévé. Amit így kapni fogunk az friss, ropogós, és mindenekelőtt: biztosan tiszta HBsAg fehérje. Manapság már ugyanilyen technológiával termelik az inzulint a cukorbetegeknek, vagy a VIII-as faktort a vérzékenyeknek.)

Egy másik csapásirány, amikor nem fehérje, hanem poliszacharid antigéneket használnak. Erre tipikusan a tokos baktériumoknál van lehetőség – mint amilyen pneumococcus –, ahol a poliszacharid tok antigén tulajdonságú. Ez közvetlenül is felhasználható oltásban (ezek a poliszacharid vakcinák), ám ezeknek számos hátrányuk van. A poliszacharid oltások nem adnak immunológiai memóriát (mert T-independens antigénválaszt indukálnak, azaz T-helper sejtek közreműködése nélkül stimulálják a B sejteket), kisgyermekeknél, az immunrendszerük relatív éretlensége miatt, rossz lehet az immunogenitásuk, a védelem amúgy is csak rövid ideig tart, és emlékeztető oltással sem frissíthető fel, sőt a többszöri ismétlés akár kifejezetten ronthatja is a későbbi immunválaszt. Éppen ezért a poliszacharid vakcinákat manapság a legtöbb alkalmazásban felváltották a konjugált vakcinák, amelyekben a poliszacharid antigént nem önmagában alkalmazzák, hanem egy semleges hordozófehérjéhez kötik. A '80-as évek végén fedezték fel ugyanis, hogy ennek a – konjugálásnak nevezett – módosításnak a hatására a szervezet már T-dependens immunválaszt ad a vakcinára, így az immunogenitás jobb lesz (kisgyermekeknél, csecsemőknél is), az oltás hatása frissíthető lesz és immunmemória is kialakul. Konjugált védőoltás elérhető a Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) és a Neisseria meningitidis (meningococcus) ellen.

Ezen a ponton abba is hagyom a védőoltások történetének, fejlesztésének a bemutatását. Nem azért, mert itt véget érne. Ellenkezőleg, számos érdekes és izgalmas kutatás folyik napjainkban is e téren, több, a fentieknél is újabb eljárással készült vakcina van kísérleti stádiumban, de ez ma még a jövő, amelynek a bemutatása más írások tárgya lehetne. A jelenlegi magyar kötelező oltási programban szereplő védőoltások alapelvei a fentiek közül kerülnek ki.

A bejegyzés itt folytatódik.

2 komment

Címkék: vakcina oltás védőoltás

A bejegyzés trackback címe:

https://vedooltas.blog.hu/api/trackback/id/tr585825687

Kommentek:

A hozzászólások a vonatkozó jogszabályok  értelmében felhasználói tartalomnak minősülnek, értük a szolgáltatás technikai  üzemeltetője semmilyen felelősséget nem vállal, azokat nem ellenőrzi. Kifogás esetén forduljon a blog szerkesztőjéhez. Részletek a  Felhasználási feltételekben és az adatvédelmi tájékoztatóban.

paffy 2017.07.15. 12:07:51

Szeretnék érdeklődni, ha publikus és Ön végig kísérte a 23. Országos Védőoltási Továbbképző Tanfolyamot, ( file:///C:/Users/PTER~1/AppData/Local/Temp/ved%C5%91olt%C3%A1s-program-2017-1.pdf ) hogy az utolsó napon, 2017. április 22.-én a OKNE estek: 2016 virális és bakteriális oltóanyagok előadáson hangzott -e el olyan közérdekű információ, ami most itt megosztható. Sajnos az itteni oldalon nem látható a tavalyi (2016-os) adatok: vacsatc.hu/?Olt%E1st-k%F6vet%F5-nemk%EDv%E1natos-esem%E9nyek&pid=9
Köszönettel:paffy

Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu) · http://vedooltas.blog.hu/ 2017.07.17. 10:05:00

@paffy: Igen, aznap bent voltam, és hallottam is ezt az előadást! 2,5 millió oltásra jutott 211 bejelentés, 22 esetben adtak ki ők szakvéleményt. Az előadás elején elmondták, hogy mikor kell bejelentést tenni, nyomatékosan felhívták az orvosok figyelmét, hogy kövessék ezt, akkor is tegyenek bejelentést, ha semmilyen más ok nem áll fenn, csak az, hogy a szülő vagy lakosság aggodalmát kelti stb., utána nagyon picit beszéltek általában a kivizsgálás módszertanáról, majd ezzel az algoritmussal végigmentek kb. 10 konkrét esettanulmányon. (Elmondták, hogy mi volt a bejelentés, feltették az alapkérdéseket (mi az esemény? oltással összefügg-e? ha igen, várható-e? kell-e további vizsgálat, ha igen mi? és így tovább), majd ezeket közösen megválaszoltuk.) Aztán megint megismételték, hogy jelentsen mindenki, mert ez fontos a gyógyszerbiztonsághoz stb. stb. stb., és nagyjából ez volt.
blank