Védőoltásokról - a tények alapján

(Aki először jár ezen a blogon, az javaslom, hogy kezdjen itt: Tartalomjegyzék gyanánt.)

A védőoltások az orvostudomány legcsodálatosabb találmányainak egyikét jelentik.

Több száz millió ember életét mentették meg a történelemben (illetve, a világ szerencsétlenebb országaiban, mentik meg mind a mai napig). Azáltal, hogy segítik elkerülni a megbetegedéseket, csökkentik a gyermekek fájdalmait, szenvedését, segítik elkerülni a még súlyosabb (adott esetben maradandó megnyomorodáshoz vezető) szövődményeket, tehermentesítik a nemzetgazdaságot és az egészségügyi ellátórendszert. Ami miatt a csodálatos jelző nem túlzás, hogy mindezt milyen kis áron teszik: kockázataik (illetve költségük) sok nagyságrenddel az előbbi előnyök mögött marad.

Manapság azonban felbukkantak, Magyarországon is, csoportok, akik fejükbe vették, hogy megingatják a bizalmat a védőoltásokban. Amíg ezt tárgyszerű, szakmai vita keretében teszik, nincs is semmi gond. Néhányan azonban nem érvelnek, hanem manipulálnak, nem megalapozott kritikájuk van, hanem előre eldöntött prekoncepcióikat, összeesküvés-elméleteiket igyekeznek szakmai köntösbe bújtatni. Céljuk, hogy érzelmekre hatva verjenek át embereket, károkat okozva az egész magyar közegészségügynek, a magyar gyermekeknek.

Meggyőződésem szerint csak felvilágosítással, ismeretterjesztéssel lehet e manipulációk ellen hatékonyan fellépni. E blog ezt a célt kívánja szolgálni: bemutatja, hogy a védőoltás-ellenesek hazugságaival szemben mit mutatnak a tények a védőoltásokról. Szó lesz a hatásosságról, a biztonságról; a témákat folyamatosan bővítem.

A blog központi oldala, ahonnan indulni érdemes: Tartalomjegyzék gyanánt. Innen indulva minden tárgyalt kérdés megtalálható, strukturált rendben.

A blog anyaga "könyv" formában is elérhető: Ferenci Tamás: Védőoltásokról – a tények alapján, sőt, most már igazi könyvként is, ha valaki jobb szeretné papíralapon olvasni. Rövid összefoglalóként ezt a cikkemet ajánlom.

Elérhetőség

A szerző biostatisztikus, az ÓE Élettani Szabályozások Csoportjának adjunktusa, a BCE Statisztika Tanszékének félállású adjunktusa.

Email-es elérhetőség:

 

Friss topikok

Címkék

adatforrás (2) adatvizualizáció (2) all trials (1) alumínium (3) andrew wakefield (2) autizmus (7) bárányhimlő (6) BCG (3) bexsero (5) bíróság (1) biztonság (36) boldogkői zsolt (1) cfr (1) cikk (9) cocooning (1) Cristopher Exley (1) cukorbetegség (1) diabetes (1) diftéria (1) efpia (2) egészségi állapot (1) előadás (3) epidemiológia (4) epidemiology and infection (1) eradikáció (1) etika (1) fészekimmunizálás (1) formaldehid (1) forrás (1) függetlenség (1) gyermekrák (1) haemophilus influenzae b (1) hatásosság (31) háziorvos továbbképző szemle (1) hepatitis b (2) Hib (1) higany (3) hírvivő (1) horváth ildikó (1) immunológia (1) immunrendszer (1) indokoltság (2) infektológia (4) influenza (1) interjú (2) ipm magazin (2) ipv (1) járványos gyermekbénulás (2) jog (2) kanyaró (8) kiggs (1) kockázat-haszon mérlegelés (5) kockázatérzékelés (1) kockázatkommunikáció (1) költséghatékonyság (3) könyv (8) kötelezőség (2) kritikus gondolkodásmód (7) Kürti Katalin (1) kutatás (4) matematika (1) meningococcus (4) minőség (3) MMR (5) morbilli (8) műhelytitok (8) mumpsz (1) nátrium-klorid (1) nyájimmunitás (10) oltás (116) oltás-rezisztencia (1) opv (1) orvosi hetilap (1) orvosi kutatások kritikus értékelése (9) orvosi megismerés módszertana (1) orvosi szemétkosár (2) összetevő (5) övsömör (1) PCV (1) pertussis (9) pneumococcus (1) policy (1) polio (5) prevenar (1) rota (1) rózsahimlő (2) rsv (1) rubeola (3) statisztika (3) synflorix (1) szamárköhögés (9) szatymaz (1) szebik imre (1) szendi gábor (5) szükségesség (1) TBC (2) tetyana obukhanych (1) tiomerzál (3) torokgyík (1) transzparencia (3) ukrajna (1) vakcina (117) varicella (5) védőoltás (117) wakefield (3) wavelet (1) zoster (1) Címkefelhő

Mi a baj a szamárköhögés elleni oltással? (2. rész)

2018.06.27. 15:28 Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu)

3. felvonás: Aggasztó hírek egy állatkísérletből

Warfel és mtsai egy nagyon elegáns kísérletben igyekeztek a problémakörnek utánajárni. A dolog értékét limitálja, hogy állatkísérletről van szó, de azon belül próbáltak mindent végigzongorázni.

Anubisz-páviánokat használtak, ezek főemlősök, genetikailag nagyfokú hasonlóságot mutatnak az emberrel, és bennük a pertussis lefutása hasonló a humán megbetegedéshez (beleértve a rohamszerű köhögést). A kísérleti állatokat négy csoportra osztották, hogy lefedjenek minden szcenáriót: az első csoport nem kapott semmilyen oltást és természetes eredetű szamárköhögésen sem ment át (immunológiailag naiv csoport), a második csoportot wP-vel, a harmadikat aP-vel oltották, a negyediket pedig nem oltották, de megfertőzték természetes szamárköhögéssel, ők képviselték a természetesen immunizálódottakat (convalescens csoport). Az egyes csoportokban 3-4 állat volt. Miután az első fél évben túlestek ezeken, a 7. hónapban megindult a kísérlet: szép szisztematikusan végigvettek mindent a kutatók.

Először is megnézték, hogy az egyes oltások, illetve a kiállt természetes betegség milyen védettséget ad. E célból mindenkit szándékosan pertussisnak tettek ki, és vizsgálták a történéseket. (A dolog jellegéből adódóan így természetesen csak az oltás primer hatásosságát lehet mérni, a szekunder hatásosságot, tehát az oltás adta védelem gyengülését nem, hiszen az oltás friss volt mindenkinél). A fehérvérsejtszám alakulása a betegség klinikai súlyosságát jellemzi, vízszintes tengelyen a Pre a megfertőzés előtti érték, a többi azt jelzi, hogy a vérvétel hány nappal a megfertőzés után történt:

warfel2014_fig1c.png

Ahogy várható volt, az immunológiailag naiv csoportban beütött a krach, ami viszont nagyon fontos, hogy az aP a wP-hez (és a kiállt betegséghez) teljesen hasonló, lényegében tökéletes immunitást adott ilyen szempontból! A fehérvérsejtszámmal egybecsengett az állatok "klinikai" képe is: az aP, wP és kiállt betegség csoportba tartozó állapotok nem köhögtek, nem mutattak étvágyvesztést, egyáltalában, semmilyen tünetük nem volt.

A kutatók nézték az orrgarat-törletekben a kórokozók koncentrációját, ez azért nagyon fontos, mert jellemzi, hogy mennyire kolonizálta a kórokozó az állatot (mennyire szaporodott el benne):

warfel2014_fig1a.png

Itt már izgalmasabb amit látunk: bár klinikai értelemben nem lettek betegek, de kolonizálódni kolonizálódtak az oltott állatok (szemben a kiállt betegséggel, abban a csoportban már a legelső méréskor is kimutathatatlan volt a pertussis a orrgarat-mintában). Még érdekesebb, hogy itt már nagyon is van különbség az aP és a wP között: a teljes sejtes vakcinával oltottak szervezete jóval gyorsabban számolta fel a baktériumokat. Az aP-vel oltottakban a koncentráció ugyan kisebb volt kezdetben mint a teljesen naiv állatoknál, de cserében a felszámolás is lassabban ment; végeredményben nem hogy a wP-hez, de még a naiv csoporthoz képest is hosszabb ideig voltak kolonizálva.

A kutatók arra is gondoltak, hogy ezek az eredmények megkérdőjelezhetőek azon az alapon, hogy az állatokat szándékosan fertőzték meg... esetleg a természetes megfertőződés más végeredménnyel járna? Ennek ellenőrzésére két aP oltott és egy naiv páviánt közös ketrecbe zártak egy naiv, és az összezárás előtt szándékosan megfertőzött páviánnal. Természetesen egy hét után mindhárom, peches társaságot kapott állat megfertőződött. (De fontos újra hangsúlyozni, hogy őket nem fertőzték meg a kutatók, tehát a betegséget kizárólag a negyedik állattól, azaz természetes úton kaphatták meg.) Íme az orrgarat-törlet pertussis koncentrációja a naiv és az aP oltott állatokban:

warfel2014_fig2.jpg

Az egyetlen különbség az előzőhöz képest legfeljebb az, hogy itt aztán végképp semmilyen eltérés nem volt az aP csoport és az immunológiailag naiv állatok között...

Összefoglalva: az aP csakugyan tökéletesen hatásosnak bizonyult a klinikai megbetegedés megelőzésére, ám gyakorlatilag tökéletesen hatástalannak a kolonizáció megelőzésére.

Megvan tehát az első rossz hír ami az aP-t illeti, de ez végülis még nem a világ vége: minket igazából nem önmagában a kolonizáció érdekel, hanem az, hogy utána ezt tudják-e terjeszteni is az oltottak. A vizsgálat szerencsés módon erre is kiterjedt, mégpedig egy nagyon direkt megoldással.

A kutatók ugyanis ezt követően fogtak két aP-vel oltott állatot (külön ketrecben), szándékosan megfertőzték őket, majd 24 óra elteltével mindkét ketrecbe beraktak egy immunológiailag naiv állatot. És innentől kezdve lehetett izgulni: vajon megfertőződnek-e a naiv állatok az aP-vel oltott, klinikailag nem beteg (de mint már tudjuk, kolonizált) társuktól? Vagy az aP, noha a kolonizációt nem tudta megakadályozni, azért a kórokozó terjesztése ellen véd...?

Sajnos nem jó dolgok derültek ki:

warfel2014_fig3.jpg

Az azonos színek jelentik ugyanazon ketrecet, a folytonos vonal jelenti az aP-vel oltott és megfertőzött páviánt, a szaggatott a mellérakott immunológiailag naiv állatot.

A helyzet elég egyértelmű: a fogékony állatok gond nélkül elkapták a szamárköhögést társaiktól, hiába voltak azok aP-vel oltva.

Összefoglalva úgy tűnik, hogy az aP kitűnően véd a klinikai megbetegedés ellen, de nem, vagy legalábbis jóval kevésbé a megfertőződés, és a kórokozó terjesztése ellen. Fontos hangsúlyozni, hogy ez nem tekinthető perdöntő bizonyítéknak, hiszen állatkísérletről van szó, aminek az emberre vonatkoztatása mindig kérdés, valamint a mintanagyság is roppant kicsi volt, de mindenesetre ez egy korábbiakkal egybevágó, aggasztó eredmény.

A kutatók a fentieken túl is megnéztek több egyéb kérdést; a későbbiek szempontjából talán egy dolgot érdemes kiemelni: vizsgálták, hogy az egyes állatok esetében milyen jellegű segítő T limfocita (Th) válasz jön létre az oltás, illetve a természetes fertőzés hatására. Az immunológiáról szóló részben részletesen leírtam, hogy ez mit jelent, nagyon röviden: a Th limfociták alapvető szerepet játszanak az immunválasz irányításában. Hagyományosan két nagy csoportra bontották őket: a Th1 limfociták elsősorban a sejten belüli kórokozók (vírusok, sejten belüli baktériumok), a Th2 a sejten kívüli kórokozók (férgek, többsejtes paraziták) elleni immunválasz kialakításában alapvető fontosságú. Csak a legutóbbi évtizedekben ismerték fel, hogy a segítő T sejteknek van egy harmadik alcsoportja is, a Th17, melyről kevesebbet tudunk, de szintén a sejtek kívüli kórokozók (sejten kívüli baktériumok, gombák) elleni immunválaszt irányítja, valamint a nyálkahártya immunitásban is fontos szerepet játszik.

A következő (egyszerűsített) ábra azt mutatja, hogy az állatokból vett és megfelelően előkészített mintában a különféle citokinek koncentrációja mennyi volt. Az interferon-gamma (INF-γ) a Th1, az interleukin-5 (IL-5) a Th2, a interleukin-17 (IL-17) pedig a Th17 választ méri:

warfel2014_fig5b.jpg

Az ábráról sok érdekes dolog leolvasható:

  • A természetes fertőződés elsősorban Th1 és Th17 aktivációval jár, Th2 nélkül (ez a Bordetella pertussis ismeretében nem meglepő).
  • A wP kiváltotta immunválasz ilyen szempontból vett jellege egyezik a természetessel, Th1 és Th17 dominál, Th2 nélkül (nem meglepő, hiszen ugyanaz a kórokozó van benne), de jóval gyengébb mint a természetes (szintén nem meglepő, hiszen elölt a kórokozó).
  • Ami viszont nagyon érdekes, hogy az aP adta immunitás profilja alapvetően eltér: a Th17 válasz szinte hiányzik (noha mind wP-nél, mind a természetes fertőződésnél megvolt), ezzel szemben viszont igen erős Th2 van jelen (amit ellenben sem wP-nél, sem a természetes fertőződésnél nem láttunk).

Vegyük észre, hogy a korábbi eredmények emberben történő reprodukciójára nehezen kapnánk etikai engedélyt, addig ez minden további nélkül megvizsgálható, hiszen csak vért kell vennünk a természetesen megfertőződött vagy beoltott alanyoktól, és megvizsgálnunk a citokinek koncentrációját. Itt tehát direkte, emberben is vizsgálható, hogy mi a helyzet; természetesen ezt meg is tették számos kísérletben, ezek, ha nem is tökéletesen egységesen, de túlnyomórészt ugyanazt mutatták, mint amit a fenti esetben is láttunk: a természetes fertőződés és a wP oltás elsősorban Th1/Th17 jellegű választ generál, addig az aP erős Th2 választ hoz létre (bár az kérdés, hogy ez a különbség mennyi ideig marad fenn). Ezt a problémakört nagyon alaposan körüljárja a Cold Spring Harbor Perspective in Biology című folyóirat különszámának 2017-es cikksorozata, az immunológiai részletek iránt érdeklődőknek bátran ajánlom.

(Kitérő megjegyzés: a dolognak van még egy fontos, bár a szamárköhögéses alapkérdésünkhöz egyáltalán nem kötődő vetülete. Ez emiatt egy másik bejegyzés tárgya lehetne, de egy szót ejtsünk róla itt is: a Th2 polarizációnak van egy potenciális problémája. A méhen belüli fejlődés során az emberi immunrendszerben a Th2 dominál (a kilökődés elkerülése végett), ez az immunológiai fejlődés szempontjából kritikus első élethónapokban alakul át egy kiegyensúlyozottabb Th1/Th2 fenotípussá. Ha valami miatt mégis Th2 irányba tolódik az immunrendszer, az olyan szempontból problémás lehet, hogy ugyanez az eltolódás figyelhető meg az atópiás megbetegedések (ételallergia, asztma, ekcéma) háttérében. Első ránézésre ennek nincs köze az oltáshoz, hiszen az úgyis pertussis antigéneket érint, hogy jönnek ide az ételek meg egyebek? Sajnos ez sem ilyen egyszerű, mert ott van a bystander hatás: az a jelenség, hogy hajlamosak a konkrét immunválaszhoz nem kötődő T sejtek is aktiválódni, ilyen módon egy jóval szélesebb antigén-körre is adni eltolódott polaritású választ. Legrosszabb esetben tehát az aP hatása akár az atópiás megbetegedések kockázatát is megnövelheti. Mint látszik ez eléggé spekulatív egyelőre, rengeteg kérdőjellel; jelenleg is folyamatban vannak oltásbiztonsági vizsgálatok ennek tisztázására.)

4. felvonás: Egy szintézis

Muszáj e ponton külön is felhívnom a figyelmet Gill és mtsai fantasztikus cikkére. Vannak cikkek, amelyeket olvasva egyszerűen érzi az ember, hogy "na, ezt baromi jól megírták"; ez a dolgozat pont ilyen. (És ezt most nem csak a pertussis kapcsán, sőt, nem csak a védőoltások kapcsán mondom, hanem az orvosi irodalomra vonatkozóan általánosan, ebből a szempontból is tanulságos ez az írás.) Elsősorban azért, mert gyönyörű, ahogy végigviszik a központi szálat, szép logikusan építkezve, minden pontot kifejezetten jól olvashatóan, érdekesen bemutatva, okosan argumentálva. Utólag elárulhatom, hogy én is egy halom megoldást tőlük vettem át a fenti leírásaimban. Most azonban ott folytatom, ami a talán legérdekesebb része az ő cikküknek is: van-e olyan magyarázat, ami valamennyi, fent felvetett jelenséget egyszerre leír?

Ez látszólag értelmetlen kérdés. Milyen pluszmagyarázat kellene még ide? – kérdezheti valaki. Hiszen világos a sztori, gyorsan gyengül a hatása (esetleg még némileg a kórokozó is változik), ráadásul csak a megbetegedés ellen véd igazán frissen beadva is, a terjesztés ellen nem... mit kell itt még magyarázni?

Sajnos a helyzet nem ennyire egyszerű: van két dolog, ami nem illeszkednek a kirakósba.

Az egyik, hogy az a narratíva/problémafelvetés, hogy "áttértek az aP-re és utána némi késleltetéssel előretört a szamárköhögés" igazán ugyan Angliára vagy az Egyesült Államokra (bár a dolog dinamikája már ezek között is eltér: az USÁ-ban a növekedés már az aP-ra átállás előtt megindult, legfeljebb csak felgyorsult utána), de más országok esetében vagy még lényegesebben eltért a görbe alakulása, vagy egyáltalán nem is tapasztalták ezt a jelenséget. Hogy mást ne mondjak, itt van Magyarország: 12 éve áttértünk az aP-ra és mégsincs semmilyen előretörés! (Lehetne azt mondani, hogy nálunk aluldiagnosztizált a pertussis, és persze ez tényleg így van, biztos, hogy a felnőttkori esetek egy jó része nem kerül bejelentésre, de ez ezen kérdés szempontjából indifferens, mert az sem valószínű, hogy ez az arány lényegesen más lett volna 2006 előtt és után.)
de Celles és mtsai összegyűjtötték az adatokat 20 olyan országból mely átállt wP-ről aP-re, íme:

decelles2016fig1.jpg

Jól látszik, hogy semmilyen világos trend nem ábrázolódik... A dolog értelmezését azonban nagyban megnehezíti, hogy az egyes országoknak az előtörténetei is nagyon eltérnek, például Svédországban és Japánban, melyeket elsősorban példaként szoktak hozni arra, hogy aP ellenére is csökkent a pertussis előfordulása, az aP oltást egy hosszabb oltás nélküli időszak után vezették be (Svédországban 17 év telt el a wP kivezetése és az aP bevezetése között!), Olaszországban ugyan elvileg azonnali volt az átmenet, de ez egybeesett a nagyon rossz átoltottság megjavulásával, így a két hatás nem választható szét.

A második probléma, hogy az biztosan tudható, hogy valamennyi közösségi immunitási hatása mindenképpen van az aP-nek; és ezt nem csak a tényadatok mutatják (amire mindjárt kitérek), hanem logikai szükségszerűség is, legalábbis, ha elfogadjuk, hogy a kórokozó tényleg változik, mégpedig olyan irányban, hogy rezisztens legyen az oltásra (még ha ennek nincs is szerencsére komoly népegészségügyi jelentősége). Ha ugyanis az aP nem gátolná a terjedést, akkor erre mi szükség van? Miért kellene a betegségnek kikerülnie az oltást, ha minden kikerülés nélkül is tud terjedni? Ha az aP nem gátolná a betegség terjesztését, akkor semmilyen szelekciós nyomás nem lenne az oltás megkerülésére... Ha tehát elfogadjuk az oltás-rezisztenciának megfelelő változásokat az aP hatására, akkor automatikusan el kell fogadnunk azt is, hogy az aP véd a terjesztés ellen (is).

Ennek fennállását a tényadatok is megerősítik;  ebből a szempontból a svéd adatok nagyon árulkodóak. A svéd közegészségügyi szerv szerencsére nagyon részletes jelentéseket tesz közzé a szamárköhögésről; ezek adataiból készítettem a következő ábrát:

swedishpertussis001.png

Minden korcsoport egy vonal (a bal oldalra írt apró számok mutatják, hogy hány évesekről van szó), a piros jelzi azt, amikor az adott korcsoport még nem részesült oltásban, a kék az átmeneti időszak, a zöld, amikor már biztosan minden oltást megkaptak. (Az elért átoltottság kitűnő, 97-98% körüli, tehát joggal mondhatjuk, hogy szinte mindenkit beoltottak.) Az oltást úgy vezették be, hogy 1996-tól, amit a függőleges fekete vonal külön is jelöl, mindig a csecsemőket oltották – ezért vannak a kék szakaszok folyamatosan eltolódva, hiszen az 1 éves korosztály csak 1997-től kezdett oltott lenni, a 2 éves 1998-tól és így tovább.

Ezt az ábrát azért raktam be ilyen formában, hogy az oltás drámai hatása hétköznapi szemmel is érzékelhető legyen. "Tudományos" szempontból jobb, ha a függőleges tengelyt logaritmikussá tesszük (a nulla értékeket pedig mondjuk a nulla nélküli minimum felével helyettesítjük), hiszen nagyon eltérő nagyságrendű értékeink vannak:

swedishpertussis002.png

Ami most számunkra fontos: az, hogy a tiszta piros vonalak is elkezdenek esni 1996-nál (ráadásul az is látható, hogy különösen a fiatal korcsoportban, akik a legtöbbet érintkeznek az oltottakkal). Pedig ők nem is kaptak oltást...! Ez a közösségi immunitás vegytiszta példája. (Persze, confounding is van a világon, mi van, ha más is történt akkor, ami a valódi oka a csökkenésnek, de a visszaesés annyira hirtelen következik be, és annyira egységesen, hogy ez roppant valószínűtlen.) Csökken az oltottaknál idősebbekben is az incidencia, de egyébként, ha jobban megnézzük, láthatjuk, hogy az 1 éven aluliak körében is. (Sajnos ez nem perdöntő, mert nincsenek benne elkülönítve a 3 hónap alattiak, akik tényleg szó szerint semennyi oltást nem kaptak.) A helyzet ráadásul hasonló más országokban is, amint az de Celles cikke részletesen is bemutatja, így összességében abban is igen biztosak lehetünk, hogy valamennyi közösség immunitási hatása azért van az aP-nek – ami nyilván csak úgy lehet, ha valamennyire azért véd a terjesztés ellen is.
(Megjegyzendő, hogy ennek a kérdéskörnek nem csak infektológiai vonatkozásai vannak, hanem egészségpolitikaiak is: a védőoltások kötelezőségének az egyik legmeghatározóbb indoka, hogy az oltatlanság mások, az egész közösség egészségét is befolyásolja, ezért nem lehet egyénileg eldönteni. Amennyiben az aP tényleg nem váltana ki közösségi immunitási hatást, úgy erre a vakcinára nem vonatkozna ez az érv!)

A kérdés tehát: létezik-e olyan magyarázat, mely egységes keretben leírja ezt az összes megfigyelést.

Gill és mtsai válasza az, hogy igen. A szintézisük a következőképp néz ki:

  • A wP vakcina véd a klinikai megbetegedés és a megfertőződés/betegség terjesztése ellen is, az általa létrehozott immunválasz hasonló a természeteshez.
  • Az aP válasz ezzel szemben Th2 orientált, elsősorban antitestek termelésében jelentkezik, mely a klinikai megbetegedést kitűnően (bár időben lényegesen gyengülve) megakadályozza, azonban nyálkahártya-immunitást nem hoz létre, így a kolonizáció ellen nem, vagy kevésbé véd.
  • A magyarázat, hogy miért van egyáltalán bármilyen nyájimmunitási hatása az aP-nek (még ha esetleg gyengébb is), mert ez a fentiekből még nem érthető, meglepő módon nem a szigorúan vett immunológián múlik. A feltételezhető, bár spekulatív és ezért igazolást igénylő mechanizmus, hogy ennél a betegségnél szerencsés módon pont jól jön a klinikai megbetegedés megakadályozása a terjesztés elleni védekezéshez is: a pertussis esetében, mivel cseppfertőzéssel terjed, a jellemző (rohamokban jelentkező, agresszív) köhögés nagyban segíti a kórokozó tovaterjedését is. Az aP azáltal, hogy megakadályozza a klinikai megbetegedést, mellékesen ezt is nehezíti, tehát végeredményben mégis véd a terjesztés ellen, csak épp nem immunológiai szinten.

Konklúzió: hogyan tovább?

Egyetlen, de annál fontosabb kérdés van már csak hátra, amit nyilván mindenki feltett már magában ezen a ponton: most akkor mit csináljunk?

Mivel a szamárköhögés egyetlen ismert specifikus megelőzési módszere a védőoltás (és mivel a legelborultabb védőoltás-elleneseken kívül senki nem mondaná, hogy ez egy "ártalmatlan gyermekbetegség", amit nem fontos megelőzni), így logikailag három lehetőség marad:

  1. Nem változtatunk semmit, megyünk tovább az aP-vel.
    Mivel valamennyi közösségi immunitási hatása biztosan van, továbbá annak semmi jele, hogy a pertussis patogenitása megnőtt volna (mint a Marek-betegségnél láttuk), mindemellett frissen beadva kitűnően véd, a gyengülése pedig nem akkora probléma mint a bárányhimlő elleni oltásé lenne, hiszen a betegség kockázata az életkorral csökken, így összességében drámai gond nincs: ezek együtt azt jelentik, hogy az oltással mindenképp javítunk a helyzeten (csak legfeljebb nem annyit, mint reméltük), rontani nem tudunk. Tehát csináljunk mindent ugyanígy tovább, maximum jobban végig kell gondolni a legkisebbek védelmét (pl. várandósok oltása? még egy emlékeztető vagy a meglevőek más időpontban adása?), a többieknél pedig az oltás a betegség ellen úgyis működik (és még több vagy kevesebb nyájimmunitást is létrehoz), legfeljebb rövidebb ideig hat, mint gondoltuk. Amúgy is biztonságos, kíméletes oltás (hát persze, pont ezért cseréltük le a wP-t), úgyhogy a kockázatokat úgy is meghaladja a haszon, ha az kisebb is mint eddig gondoltuk.
  2. Visszatérünk a wP-re, vagy legalább annyit megteszünk, hogy az alapimmunizálást wP-vel végezzük.
    Ez az opció, aminek a realitása, vagy az, hogy egyáltalán értelmes párbeszédet lehessen róla folytatni, nagyjából nulla. (Nem is Magyarországon, ahol alig létezik oltásellenes mozgalom, de nyugaton egyértelműen.) Hiszen hogy venné be a közvélemény gyomra azt, hogy térjünk vissza egy mellékhatásai miatt már kivezetett oltásra...?! A dologban az a szomorú, hogy simán elképzelhető, mindenekelőtt azokban az országokban ahol a szamárköhögés terhe magas, hogy ez lenne a racionális megoldás. (Racionális, értsd: az emberek egészsége szempontjából legjobb, ráadásul még az se teljesen kizárt, hogy nem csak a szamárköhögés, hanem az allergiás megbetegedések szempontjából is.) Ahol kicsi a szamárköhögés terhe, mint hazánkban is, ott ez persze egyáltalán nem szükségszerű.
  3. Új, jobb vakcinát fejlesztünk.
    Ennek a verziónak több alverziója képzelhető el:
    • Vannak próbálkozások olyan vakcinákkal, melyek teljes sejtesek ugyan, de kevésbé reaktogének mint a régi wP. Ez a kérdés nem egyszerű, nem lehet csak úgy azt mondani, hogy "legyen ugyanolyan hatásos, csak kevésbé reaktogén", hiszen a wP alapvetően pont azért hatásos, mert reaktogén...
    • Megtartjuk az aP-t, de lecseréljük az adjuvánsát (pl. lipopoliszacharidra, vagy valamilyen új típusú adjuvánsra). A cél az lenne, hogy a Th1/Th17 utat stimuláljuk.
    • Fundamentálisan új megközelítést választunk. Ennek a legjobb képviselője a BPZE1, ami teljesen szakít minden eddig fejlesztéssel: nem elölt, hanem élő-gyengített kórokozót tartalmaz, a természetes behatolási kaput használja, mert intranazálisan (orrspray-ként) kell alkalmazni; az első eredményei nagyon biztatóak.

Világos, hogy a legcsábítóbb a 3. opció, csakhogy a védőoltások a legalaposabban tesztelt gyógyszeripari termékek, így az biztos, hogy ez nem holnapra lesz meg. Csak érzékeltetésként: a BPZE1 első leírása 2006-os, a fázis-1 vizsgálata 2010-ben kezdődött, 2012-re ért véget, az eredményeket 2014-re értékelték ki és publikálták, az első fázis-1b vizsgálat 2015-ben kezdődött, és 2017-ben ért véget, az eredményeket 2017-ben közölték, az első fázis-2a vizsgálatot 2018. június 30-án (a héten!) tervezik elkezdeni, befejezés 2019-ben, eredmény tehát rossz esetben csak 2020-ban, és aki ismeri a korszerű gyógyszerfejlesztést, az tudja, hogy hány mérföldre van a fázis-2a-tól a vége... (és akkor még feltételeztük, hogy semmi probléma nem derül ki útközben).

13 komment

Címkék: vakcina oltás védőoltás szamárköhögés nyájimmunitás pertussis

A bejegyzés trackback címe:

https://vedooltas.blog.hu/api/trackback/id/tr6214076273

Kommentek:

A hozzászólások a vonatkozó jogszabályok  értelmében felhasználói tartalomnak minősülnek, értük a szolgáltatás technikai  üzemeltetője semmilyen felelősséget nem vállal, azokat nem ellenőrzi. Kifogás esetén forduljon a blog szerkesztőjéhez. Részletek a  Felhasználási feltételekben és az adatvédelmi tájékoztatóban.

qbr 2018.06.28. 06:51:20

Nagyon jó cikk, köszönöm.

Feri1234 2018.06.30. 22:37:16

Alakul ez, Tamás, egész korrekt cikk! Ami szerintem nagyon lényeges, mégis kimaradt, hogy a rövid hatástartamú aP-otással védett, a valamivel jobb wP-vel oltott és a természetes immunitást szerzett anyák egymáshoz képest milyen szintű védelmet képesek átadni a legsérülékenyebb korcsoportnak, a 3 hónapon aluliaknak. Az aP által nyújtott védelemből már az anyának sincsen sajátja, mire életet ad gyermekének, ez lehet a legfőbb oka a szomorú amerikai statisztikáknak. A kismamák oltása bűncselekményszámba menően rossz ötlet. A természetes átesést követően kialakuló antitestszám tudomásom szerint gyorsabban avul, mint az oltás adta, tehát nem igazi kulcsa a megoldásnak. Talán az anyatejben található, nyálkahártyákon ható IgA-típusú immunglobulinok szerepe fontosabb az őket övező érdeklődésnél. Összességében szerencsésnek vélem, hogy az oltások nem tudták megakadályozni a baktérium cirkulációját, így a néhány évig hatásos oltásuk után a majdani édesanyák természetes immunitást tudnak szerezni, amivel meg tudják védeni újszülött gyermeküket is.

fordulo_bogyo 2018.07.01. 16:53:03

"A kismamák oltása bűncselekményszámba menően rossz ötlet." - miert?

fordulo_bogyo 2018.07.01. 16:56:35

Kerdesem lenne (ha nem eleg figyelmesen olvastam volna a cikket benne van a valasz, akkor elore is bocsnatot kerek):
"Összefoglalva: az aP csakugyan tökéletesen hatásosnak bizonyult a klinikai megbetegedés megelőzésére, ám gyakorlatilag tökéletesen hatástalannak a kolonizáció megelőzésére."

Az aP oltas utan esetlegesen bekovetkezo (fertozes okozta) kolonizacio kivalt-e valamilyen immunvalaszt?

Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu) · http://vedooltas.blog.hu/ 2018.07.01. 17:42:50

@qbr: Köszönöm! Sajnos ez nem egy könnyű téma... (ráadásul helyenként több kérdés van, mint válasz).

Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu) · http://vedooltas.blog.hu/ 2018.07.01. 18:08:24

@Feri1234 : "Ami szerintem nagyon lényeges, mégis kimaradt, hogy a rövid hatástartamú aP-otással védett, a valamivel jobb wP-vel oltott és a természetes immunitást szerzett anyák egymáshoz képest milyen szintű védelmet képesek átadni a legsérülékenyebb korcsoportnak, a 3 hónapon aluliaknak."

Nyilván aP < wP < természetes a sorrend, csakhogy ennek szinte semmi gyakorlati jelentősége sincs, ugyanis...

"Az aP által nyújtott védelemből már az anyának sincsen sajátja, mire életet ad gyermekének, ez lehet a legfőbb oka a szomorú amerikai statisztikáknak."

... ugyanis nemhogy az aP esetében nincs, de még az előbbi lista élén szereplő természetes esetben sem sokkal jobb a helyzet, ezt a prevakcinációs éra adatai elég egyértelműen bizonyítják. (=Ha megnézed az élethónaponkénti incidenciákat, azt látod, hogy egyesegyedül a legelsőben lesz egy benyomódás (szemben a kanyaróval, ahol gyakorlatilag fél évig, és lényegesen kisebb az előfordulás az anyai immunitás miatt), tehát akkor is, amikor szabadon tombolt a pertussis, és a vad pertussis, még akkor sem igazán adtak át immunitást az anyák a gyermekeiknek. Van Rie A, Wendelboe AM, Englund JA. Role of maternal pertussis antibodies in infants. Pediatr Infect Dis J. 2005 May;24(5 Suppl):S62-5.) De ez végső soron logikus is, ez nem kanyaró: egyrészt nem esett át minden anya gyermekkorában a szamárköhögésen, másrészt ha át is esett, itt még a kiállt betegség sem ad életreszóló immunitást, tehát nem olyan nagyon meglepő az előbbi eredmény.

Az egyetlen épkézláb módszer, amivel meglehetős biztonsággal anyai immunitást tudsz biztosítani, az a harmadik trimeszter elején történő oltás (értelemszerűen aP-vel).

Egyébként megjegyzem, hogy kicsit meredek olyat mondani, hogy az aP a "legfőbb oka" ezeknek az amerikai statisztikáknak; remélem a cikkből is világosan kiderül, hogy az aP jót tesz, rontani nem tud, csak legfeljebb nem annyira tesz jó, mint reméltük.

"Talán az anyatejben található, nyálkahártyákon ható IgA-típusú immunglobulinok szerepe fontosabb az őket övező érdeklődésnél."

Ez elméletben szerintem is csábítóan hangzik, lévén, hogy az anyatejes táplálás milliónyi egészségi előnye közül az egyik csakugyan az, hogy a légúti infekciók ellen véd, és ez csakugyan az IgA-n múlik meghatározó módon, ám nem tudok róla, hogy ezt bárki empirikusan igazolta volna. (Értsd: hogy az anyatejes táplálású csecsemők pertussis-rizikója kisebb. Nyilván ilyen szempontból az anyatejes táplálás a kérdés, hiszen az IgG a méhlepényen kerül át, az anyatejen keresztül már csak IgA.) Sőt, épp ellenkezőleg, az általam ismert egyetlen humán empirikus tanulmány pont azt találta, hogy nincs kimutatható hatása, bár a mintanagyság nem volt túl nagy (Pandolfi E, Gesualdo F, Carloni E, Villani A, Midulla F, Carsetti R, Stefanelli P, Fedele G, Tozzi AE; Pertussis Study Group. Does Breastfeeding Protect Young Infants From Pertussis? Case-control Study and Immunologic Evaluation. Pediatr Infect Dis J. 2017 Mar;36(3):e48-e53.).

"Összességében szerencsésnek vélem, hogy az oltások nem tudták megakadályozni a baktérium cirkulációját,"

Ez ilyen formában az aP-re sem igaz. (Legfeljebb annyit lehet mondani, hogy nem nagyon hatásos ebben, de talán még jobb, ha azt mondjuk, hogy a kolonizáció ellen nem annyira véd; a terjesztés ellen igen, ez több oldalról biztos, lásd a 4. felvonás elején.)

"így a néhány évig hatásos oltásuk után a majdani édesanyák természetes immunitást tudnak szerezni, amivel meg tudják védeni újszülött gyermeküket is."

Lásd előbb, ez még akkor sem így volt, amikor az égegyadta világon semmilyen oltás nem létezett, és a vad pertussis teljesen szabadon fertőzhetett.

Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu) · http://vedooltas.blog.hu/ 2018.07.01. 18:28:30

@fordulo_bogyo: Ez egy baromi jó kérdés, olyannyira, hogy hirtelenjében nem is tudok neked specifikus választ adni. Illetve a helyzet ennél is rosszabb, mert a legtöbb cikk kifejezetten írja, hogy a pertussis kolonizációról és annak hatásairól nagyon keveset tudunk, tehát félek tőle, hogy erre nem is igazán lehet túl stabil lábakon álló választ adni...

Feri1234 2018.07.02. 08:50:14

"ugyanis nemhogy az aP esetében nincs, de még az előbbi lista élén szereplő természetes esetben sem sokkal jobb a helyzet,"
Ezt én értem, de ez csak azt jelenti, hogy a baktérium jelenlétének hiányában nincsenek antitestek. A lényeges különbség abból adódik, hogy míg az aP vakcina már nem hatásos, mire a baba születik, a természetes immunitás harminc évig is kitart.
medicalonline.hu/gyerekgyogyaszat/cikk/meglepoen_rovid_ideig_hat_a_szamarkohoges_elleni_oltas
www.sciencedaily.com/releases/2009/10/091029211528.htm
Ha az anya védett, a fertőzés megjelenése esetén azonnal magasra szöknek az antitestszámok, az IgA is, ami a tejben rögtön megjelenve megvédi a csecsemőt.
A kismamák oltását Paul H. Patterson munkájának ismeretében tartom rossz ötletnek.
Nem tudom, mennyire megbízható és drága egy szerológiai vizsgálat, aminek negatív eredménye esetén inkább a tervezett fogantatás előtt adnék oltást. Mint ahogy az élő vírust tartalmazó vakcinák esetében javasolják.

Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu) · http://vedooltas.blog.hu/ 2018.07.03. 23:56:16

@Feri1234: "A lényeges különbség abból adódik, hogy míg az aP vakcina már nem hatásos, mire a baba születik, a természetes immunitás harminc évig is kitart."

Bocs, de csak ismételni tudom magam: a "kitartó természetes immunitás" érájában sem igen adtak az anyák (huzamosabb, megbízható) védelmet. Részint mert bár kitartó, de azért annyira közel nem mint mondjuk a kanyaró esetében - itt a kiállt betegség sem ad élethosszig tartó védelmet -, részint mert nem mindenki esett át természetes szamárköhögésen (ilyen szempontból még az oltás jobb is, mert azzal szinte mindenki elérhető!), részint mert talán itt az antitestek méhlepényen keresztüli transzferje sem olyan hatékony. De igazából mindegy is, a végeredmény a lényeg, az meg tudjuk mi, lásd előbbi hozzászólásom adatai: nagyon rövid ideig tartó, elég bizonytalan védelem. Újra mondom, oltások előtt, a szabadon terjedő, vad pertussis érájában, "kitartó természetes immunitás"-sal.

"A kismamák oltását Paul H. Patterson munkájának ismeretében tartom rossz ötletnek."

Nyilván egy várandósnak semmit nem adsz szívesen, de ha reálisan felmerül, hogy a másik lehetőség, hogy a gyereket elviszi a szamárköhögés, akkor az ilyesféle, 640 millió spekulatív pontot tartalmazó, empirikusan nem megerősített eredmények, mint ez link.springer.com/chapter/10.1007/978-0-387-84851-8_7 (gondolom erre gondoltál P. H. Patterson alatt!) nem tűnnek túl perdöntőnek. Ismétlem, abban persze egyetértek, hogy a legjobb lenne, ha erre nem is kellene gondolni (mint ahogy mi, most Magyarországon megengedhetjük magunknak ezt a luxust).

"Nem tudom, mennyire megbízható és drága egy szerológiai vizsgálat, aminek negatív eredménye esetén inkább a tervezett fogantatás előtt adnék oltást."

Maximálisan észszerű javaslat. (Legalábbis tervezett várandósság esetére.) Viszont fejből úgy rémlik, hogy ez nem olyan mint a rubeola vagy a kanyaró, itt a szerológiai vizsgálatok - sajnos - nem olyan prediktívek, de ennek utána kellene néznem, de tartok tőle, hogy eléggé így van...

qbr 2018.07.05. 08:51:56

@Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu): emellett van egy 4% csak mesterségesen táplált, illetve egy 39,5% keverten táplált csecsemő, akiknél nem, illetve (logikusan) ritkábban jut anyatej a csecsemők szervezetébe
(itt találtam az adatokat: szoptatasert.hu/tapszer/kodex-ibfan_munkacsoport/csecsemotaplalasi_es_tapszerforgalmi_adatok)

Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu) · http://vedooltas.blog.hu/ 2018.07.08. 10:21:55

@qbr: Volt erről szó a blogon, de talán érdemes megismételni itt is ennek kapcsán, hogy az "anyai immunitás" fedőnéven futó sztoriból az IgG osztályú antitestek transplacentárisan, tehát a méhen belüli fejlődés során kerülnek át, ehhez tehát az anyatejes táplálásnak nincs érdemi köze. (Ezek jelentik az anya által adott specifikus védelmet például a kanyaró ellen.) Az anyatej IgA osztályú antitesteket tartalmaz, ezek elsősorban az enterális kórságok ellen - meg, egyes vélekedések szerint, némiképp a légúti kórokozók ellen, lévén, hogy óhatatlanul kerül a légúti nyálkahártyára is - jelentenek fontos védelmet.

(A szamárköhögésnél nem olyan vegytisztán ismert a helyzet, valószínűsíthetően mindkét típusnak van szerepe.)

bfg3 2018.09.01. 19:10:17

Olyan lehetőség nem merült fel, mint amit a Polio elleni oltásnál (talán itt a blogon?) olvastam, hogy először az acelluláris oltóanyaggal oltanak, majd utána a cellulárissal, mivelhogy az előbbi már véd az utóbbi súlyosabb mellékhatásaitól?

Ferenci Tamás (vedooltas.blog.hu) · http://vedooltas.blog.hu/ 2018.09.03. 12:52:28

@bfg3: Nagyon jó felvetés, de azt hiszem az analógia - sajnos - nem jön ki. Ugye ott az segített, hogy az elsőként adott IPV hatására lecsökkent a később adott (és eredetileg jóval kockázatosabb) OPV kockázata. Nem tudok kapásból ilyen vizsgálatról, de elméleti alapon azt gondolom, hogy itt sajnos semmi ilyenre nem számíthatunk: az elsőként adott acelluláris semmilyen hatással nem lesz a később adott cellulárisak kockázatára, hiszen az jórészt a benne lévő rengeteg antigén - például lázkeltő - hatására vezethető vissza, ennek a szempontjából teljesen irreleváns, hogy van-e védettsége a pertussis ellen, mert a mellékhatásnak semmi köze a pertussis elleni védettséghez. (Itt bukik az analógia: a polio-s példában a polio elleni védettség nagyon is befolyásolta, hogy lesz-e mellékhatása az OPV-nek.) Ráadásul halványan valami olyasmi is rémlik, hogy az immunrendszeri érést meghatározó módon a legelső oltás befolyásolja, tehát valószínűleg még csak az sem igazán lenne ettől a stratégiától remélhető, hogy a Th-polarizáció előnyösebb legyen.
blank