3. felvonás: Aggasztó hírek egy állatkísérletből

Warfel és mtsai egy nagyon elegáns kísérletben igyekeztek a problémakörnek utánajárni. A dolog értékét limitálja, hogy állatkísérletről van szó, de azon belül próbáltak mindent végigzongorázni.

Anubisz-páviánokat használtak, ezek főemlősök, genetikailag nagyfokú hasonlóságot mutatnak az emberrel, és bennük a pertussis lefutása hasonló a humán megbetegedéshez (beleértve a rohamszerű köhögést). A kísérleti állatokat négy csoportra osztották, hogy lefedjenek minden szcenáriót: az első csoport nem kapott semmilyen oltást és természetes eredetű szamárköhögésen sem ment át (immunológiailag naiv csoport), a második csoportot wP-vel, a harmadikat aP-vel oltották, a negyediket pedig nem oltották, de megfertőzték természetes szamárköhögéssel, ők képviselték a természetesen immunizálódottakat (convalescens csoport). Az egyes csoportokban 3-4 állat volt. Miután az első fél évben túlestek ezeken, a 7. hónapban megindult a kísérlet: szép szisztematikusan végigvettek mindent a kutatók.

Először is megnézték, hogy az egyes oltások, illetve a kiállt természetes betegség milyen védettséget ad. E célból mindenkit szándékosan pertussisnak tettek ki, és vizsgálták a történéseket. (A dolog jellegéből adódóan így természetesen csak az oltás primer hatásosságát lehet mérni, a szekunder hatásosságot, tehát az oltás adta védelem gyengülését nem, hiszen az oltás friss volt mindenkinél). A fehérvérsejtszám alakulása a betegség klinikai súlyosságát jellemzi, vízszintes tengelyen a Pre a megfertőzés előtti érték, a többi azt jelzi, hogy a vérvétel hány nappal a megfertőzés után történt:

Ahogy várható volt, az immunológiailag naiv csoportban beütött a krach, ami viszont nagyon fontos, hogy az aP a wP-hez (és a kiállt betegséghez) teljesen hasonló, lényegében tökéletes immunitást adott ilyen szempontból! A fehérvérsejtszámmal egybecsengett az állatok "klinikai" képe is: az aP, wP és kiállt betegség csoportba tartozó állapotok nem köhögtek, nem mutattak étvágyvesztést, egyáltalában, semmilyen tünetük nem volt.

A kutatók nézték az orrgarat-törletekben a kórokozók koncentrációját, ez azért nagyon fontos, mert jellemzi, hogy mennyire kolonizálta a kórokozó az állatot (mennyire szaporodott el benne):

Itt már izgalmasabb amit látunk: bár klinikai értelemben nem lettek betegek, de kolonizálódni kolonizálódtak az oltott állatok (szemben a kiállt betegséggel, abban a csoportban már a legelső méréskor is kimutathatatlan volt a pertussis a orrgarat-mintában). Még érdekesebb, hogy itt már nagyon is van különbség az aP és a wP között: a teljes sejtes vakcinával oltottak szervezete jóval gyorsabban számolta fel a baktériumokat. Az aP-vel oltottakban a koncentráció ugyan kisebb volt kezdetben mint a teljesen naiv állatoknál, de cserében a felszámolás is lassabban ment; végeredményben nem hogy a wP-hez, de még a naiv csoporthoz képest is hosszabb ideig voltak kolonizálva.

A kutatók arra is gondoltak, hogy ezek az eredmények megkérdőjelezhetőek azon az alapon, hogy az állatokat szándékosan fertőzték meg... esetleg a természetes megfertőződés más végeredménnyel járna? Ennek ellenőrzésére két aP oltott és egy naiv páviánt közös ketrecbe zártak egy naiv, és az összezárás előtt szándékosan megfertőzött páviánnal. Természetesen egy hét után mindhárom, peches társaságot kapott állat megfertőződött. (De fontos újra hangsúlyozni, hogy őket nem fertőzték meg a kutatók, tehát a betegséget kizárólag a negyedik állattól, azaz természetes úton kaphatták meg.) Íme az orrgarat-törlet pertussis koncentrációja a naiv és az aP oltott állatokban:

Az egyetlen különbség az előzőhöz képest legfeljebb az, hogy itt aztán végképp semmilyen eltérés nem volt az aP csoport és az immunológiailag naiv állatok között...

Összefoglalva: az aP csakugyan tökéletesen hatásosnak bizonyult a klinikai megbetegedés megelőzésére, ám gyakorlatilag tökéletesen hatástalannak a kolonizáció megelőzésére.

Megvan tehát az első rossz hír ami az aP-t illeti, de ez végülis még nem a világ vége: minket igazából nem önmagában a kolonizáció érdekel, hanem az, hogy utána ezt tudják-e terjeszteni is az oltottak. A vizsgálat szerencsés módon erre is kiterjedt, mégpedig egy nagyon direkt megoldással.

A kutatók ugyanis ezt követően fogtak két aP-vel oltott állatot (külön ketrecben), szándékosan megfertőzték őket, majd 24 óra elteltével mindkét ketrecbe beraktak egy immunológiailag naiv állatot. És innentől kezdve lehetett izgulni: vajon megfertőződnek-e a naiv állatok az aP-vel oltott, klinikailag nem beteg (de mint már tudjuk, kolonizált) társuktól? Vagy az aP, noha a kolonizációt nem tudta megakadályozni, azért a kórokozó terjesztése ellen véd...?

Sajnos nem jó dolgok derültek ki:

Az azonos színek jelentik ugyanazon ketrecet, a folytonos vonal jelenti az aP-vel oltott és megfertőzött páviánt, a szaggatott a mellérakott immunológiailag naiv állatot.

A helyzet elég egyértelmű: a fogékony állatok gond nélkül elkapták a szamárköhögést társaiktól, hiába voltak azok aP-vel oltva.

Összefoglalva úgy tűnik, hogy az aP kitűnően véd a klinikai megbetegedés ellen, de nem, vagy legalábbis jóval kevésbé a megfertőződés, és a kórokozó terjesztése ellen. Fontos hangsúlyozni, hogy ez nem tekinthető perdöntő bizonyítéknak, hiszen állatkísérletről van szó, aminek az emberre vonatkoztatása mindig kérdés, valamint a mintanagyság is roppant kicsi volt, de mindenesetre ez egy korábbiakkal egybevágó, aggasztó eredmény.

A kutatók a fentieken túl is megnéztek több egyéb kérdést; a későbbiek szempontjából talán egy dolgot érdemes kiemelni: vizsgálták, hogy az egyes állatok esetében milyen jellegű segítő T limfocita (Th) válasz jön létre az oltás, illetve a természetes fertőzés hatására. Az immunológiáról szóló részben részletesen leírtam, hogy ez mit jelent, nagyon röviden: a Th limfociták alapvető szerepet játszanak az immunválasz irányításában. Hagyományosan két nagy csoportra bontották őket: a Th1 limfociták elsősorban a sejten belüli kórokozók (vírusok, sejten belüli baktériumok), a Th2 a sejten kívüli kórokozók (férgek, többsejtes paraziták) elleni immunválasz kialakításában alapvető fontosságú. Csak a legutóbbi évtizedekben ismerték fel, hogy a segítő T sejteknek van egy harmadik alcsoportja is, a Th17, melyről kevesebbet tudunk, de szintén a sejtek kívüli kórokozók (sejten kívüli baktériumok, gombák) elleni immunválaszt irányítja, valamint a nyálkahártya immunitásban is fontos szerepet játszik.

A következő (egyszerűsített) ábra azt mutatja, hogy az állatokból vett és megfelelően előkészített mintában a különféle citokinek koncentrációja mennyi volt. Az interferon-gamma (INF-γ) a Th1, az interleukin-5 (IL-5) a Th2, a interleukin-17 (IL-17) pedig a Th17 választ méri:

Az ábráról sok érdekes dolog leolvasható:

• A természetes fertőződés elsősorban Th1 és Th17 aktivációval jár, Th2 nélkül (ez a Bordetella pertussis ismeretében nem meglepő).
• A wP kiváltotta immunválasz ilyen szempontból vett jellege egyezik a természetessel, Th1 és Th17 dominál, Th2 nélkül (nem meglepő, hiszen ugyanaz a kórokozó van benne), de jóval gyengébb mint a természetes (szintén nem meglepő, hiszen elölt a kórokozó).
• Ami viszont nagyon érdekes, hogy az aP adta immunitás profilja alapvetően eltér: a Th17 válasz szinte hiányzik (noha mind wP-nél, mind a természetes fertőződésnél megvolt), ezzel szemben viszont igen erős Th2 van jelen (amit ellenben sem wP-nél, sem a természetes fertőződésnél nem láttunk).

Vegyük észre, hogy a korábbi eredmények emberben történő reprodukciójára nehezen kapnánk etikai engedélyt, addig ez minden további nélkül megvizsgálható, hiszen csak vért kell vennünk a természetesen megfertőződött vagy beoltott alanyoktól, és megvizsgálnunk a citokinek koncentrációját. Itt tehát direkte, emberben is vizsgálható, hogy mi a helyzet; természetesen ezt meg is tették számos kísérletben, ezek, ha nem is tökéletesen egységesen, de túlnyomórészt ugyanazt mutatták, mint amit a fenti esetben is láttunk: a természetes fertőződés és a wP oltás elsősorban Th1/Th17 jellegű választ generál, addig az aP erős Th2 választ hoz létre (bár az kérdés, hogy ez a különbség mennyi ideig marad fenn). Ezt a problémakört nagyon alaposan körüljárja a Cold Spring Harbor Perspective in Biology című folyóirat különszámának 2017-es cikksorozata, az immunológiai részletek iránt érdeklődőknek bátran ajánlom.

(Kitérő megjegyzés: a dolognak van még egy fontos, bár a szamárköhögéses alapkérdésünkhöz egyáltalán nem kötődő vetülete. Ez emiatt egy másik bejegyzés tárgya lehetne, de egy szót ejtsünk róla itt is: a Th2 polarizációnak van egy potenciális problémája. A méhen belüli fejlődés során az emberi immunrendszerben a Th2 dominál (a kilökődés elkerülése végett), ez az immunológiai fejlődés szempontjából kritikus első élethónapokban alakul át egy kiegyensúlyozottabb Th1/Th2 fenotípussá. Ha valami miatt mégis Th2 irányba tolódik az immunrendszer, az olyan szempontból problémás lehet, hogy ugyanez az eltolódás figyelhető meg az atópiás megbetegedések (ételallergia, asztma, ekcéma) háttérében. Első ránézésre ennek nincs köze az oltáshoz, hiszen az úgyis pertussis antigéneket érint, hogy jönnek ide az ételek meg egyebek? Sajnos ez sem ilyen egyszerű, mert ott van a bystander hatás: az a jelenség, hogy hajlamosak a konkrét immunválaszhoz nem kötődő T sejtek is aktiválódni, ilyen módon egy jóval szélesebb antigén-körre is adni eltolódott polaritású választ. Legrosszabb esetben tehát az aP hatása akár az atópiás megbetegedések kockázatát is megnövelheti. Mint látszik ez eléggé spekulatív egyelőre, rengeteg kérdőjellel; jelenleg is folyamatban vannak oltásbiztonsági vizsgálatok ennek tisztázására.)

4. felvonás: Egy szintézis

Muszáj e ponton külön is felhívnom a figyelmet Gill és mtsai fantasztikus cikkére. Vannak cikkek, amelyeket olvasva egyszerűen érzi az ember, hogy "na, ezt baromi jól megírták"; ez a dolgozat pont ilyen. (És ezt most nem csak a pertussis kapcsán, sőt, nem csak a védőoltások kapcsán mondom, hanem az orvosi irodalomra vonatkozóan általánosan, ebből a szempontból is tanulságos ez az írás.) Elsősorban azért, mert gyönyörű, ahogy végigviszik a központi szálat, szép logikusan építkezve, minden pontot kifejezetten jól olvashatóan, érdekesen bemutatva, okosan argumentálva. Utólag elárulhatom, hogy én is egy halom megoldást tőlük vettem át a fenti leírásaimban. Most azonban ott folytatom, ami a talán legérdekesebb része az ő cikküknek is: van-e olyan magyarázat, ami valamennyi, fent felvetett jelenséget egyszerre leír?

Ez látszólag értelmetlen kérdés. Milyen pluszmagyarázat kellene még ide? – kérdezheti valaki. Hiszen világos a sztori, gyorsan gyengül a hatása (esetleg még némileg a kórokozó is változik), ráadásul csak a megbetegedés ellen véd igazán frissen beadva is, a terjesztés ellen nem... mit kell itt még magyarázni?

Sajnos a helyzet nem ennyire egyszerű: van két dolog, ami nem illeszkednek a kirakósba.

Az egyik, hogy az a narratíva/problémafelvetés, hogy "áttértek az aP-re és utána némi késleltetéssel előretört a szamárköhögés" igazán ugyan Angliára vagy az Egyesült Államokra (bár a dolog dinamikája már ezek között is eltér: az USÁ-ban a növekedés már az aP-ra átállás előtt megindult, legfeljebb csak felgyorsult utána), de más országok esetében vagy még lényegesebben eltért a görbe alakulása, vagy egyáltalán nem is tapasztalták ezt a jelenséget. Hogy mást ne mondjak, itt van Magyarország: 12 éve áttértünk az aP-ra és mégsincs semmilyen előretörés! (Lehetne azt mondani, hogy nálunk aluldiagnosztizált a pertussis, és persze ez tényleg így van, biztos, hogy a felnőttkori esetek egy jó része nem kerül bejelentésre, de ez ezen kérdés szempontjából indifferens, mert az sem valószínű, hogy ez az arány lényegesen más lett volna 2006 előtt és után.)
de Celles és mtsai összegyűjtötték az adatokat 20 olyan országból mely átállt wP-ről aP-re, íme:



Jól látszik, hogy semmilyen világos trend nem ábrázolódik... A dolog értelmezését azonban nagyban megnehezíti, hogy az egyes országoknak az előtörténetei is nagyon eltérnek, például Svédországban és Japánban, melyeket elsősorban példaként szoktak hozni arra, hogy aP ellenére is csökkent a pertussis előfordulása, az aP oltást egy hosszabb oltás nélküli időszak után vezették be (Svédországban 17 év telt el a wP kivezetése és az aP bevezetése között!), Olaszországban ugyan elvileg azonnali volt az átmenet, de ez egybeesett a nagyon rossz átoltottság megjavulásával, így a két hatás nem választható szét.

A második probléma, hogy az biztosan tudható, hogy valamennyi közösségi immunitási hatása mindenképpen van az aP-nek; és ezt nem csak a tényadatok mutatják (amire mindjárt kitérek), hanem logikai szükségszerűség is, legalábbis, ha elfogadjuk, hogy a kórokozó tényleg változik, mégpedig olyan irányban, hogy rezisztens legyen az oltásra (még ha ennek nincs is szerencsére komoly népegészségügyi jelentősége). Ha ugyanis az aP nem gátolná a terjedést, akkor erre mi szükség van? Miért kellene a betegségnek kikerülnie az oltást, ha minden kikerülés nélkül is tud terjedni? Ha az aP nem gátolná a betegség terjesztését, akkor semmilyen szelekciós nyomás nem lenne az oltás megkerülésére... Ha tehát elfogadjuk az oltás-rezisztenciának megfelelő változásokat az aP hatására, akkor automatikusan el kell fogadnunk azt is, hogy az aP véd a terjesztés ellen (is).

Ennek fennállását a tényadatok is megerősítik;  ebből a szempontból a svéd adatok nagyon árulkodóak. A svéd közegészségügyi szerv szerencsére nagyon részletes jelentéseket tesz közzé a szamárköhögésről; ezek adataiból készítettem a következő ábrát:

Minden korcsoport egy vonal (a bal oldalra írt apró számok mutatják, hogy hány évesekről van szó), a piros jelzi azt, amikor az adott korcsoport még nem részesült oltásban, a kék az átmeneti időszak, a zöld, amikor már biztosan minden oltást megkaptak. (Az elért átoltottság kitűnő, 97-98% körüli, tehát joggal mondhatjuk, hogy szinte mindenkit beoltottak.) Az oltást úgy vezették be, hogy 1996-tól, amit a függőleges fekete vonal külön is jelöl, mindig a csecsemőket oltották – ezért vannak a kék szakaszok folyamatosan eltolódva, hiszen az 1 éves korosztály csak 1997-től kezdett oltott lenni, a 2 éves 1998-tól és így tovább.

Ezt az ábrát azért raktam be ilyen formában, hogy az oltás drámai hatása hétköznapi szemmel is érzékelhető legyen. "Tudományos" szempontból jobb, ha a függőleges tengelyt logaritmikussá tesszük (a nulla értékeket pedig mondjuk a nulla nélküli minimum felével helyettesítjük), hiszen nagyon eltérő nagyságrendű értékeink vannak:

Ami most számunkra fontos: az, hogy a tiszta piros vonalak is elkezdenek esni 1996-nál (ráadásul az is látható, hogy különösen a fiatal korcsoportban, akik a legtöbbet érintkeznek az oltottakkal). Pedig ők nem is kaptak oltást...! Ez a közösségi immunitás vegytiszta példája. (Persze, confounding is van a világon, mi van, ha más is történt akkor, ami a valódi oka a csökkenésnek, de a visszaesés annyira hirtelen következik be, és annyira egységesen, hogy ez roppant valószínűtlen.) Csökken az oltottaknál idősebbekben is az incidencia, de egyébként, ha jobban megnézzük, láthatjuk, hogy az 1 éven aluliak körében is. (Sajnos ez nem perdöntő, mert nincsenek benne elkülönítve a 3 hónap alattiak, akik tényleg szó szerint semennyi oltást nem kaptak.) A helyzet ráadásul hasonló más országokban is, amint az de Celles cikke részletesen is bemutatja, így összességében abban is igen biztosak lehetünk, hogy valamennyi közösség immunitási hatása azért van az aP-nek – ami nyilván csak úgy lehet, ha valamennyire azért véd a terjesztés ellen is.
(Megjegyzendő, hogy ennek a kérdéskörnek nem csak infektológiai vonatkozásai vannak, hanem egészségpolitikaiak is: a védőoltások kötelezőségének az egyik legmeghatározóbb indoka, hogy az oltatlanság mások, az egész közösség egészségét is befolyásolja, ezért nem lehet egyénileg eldönteni. Amennyiben az aP tényleg nem váltana ki közösségi immunitási hatást, úgy erre a vakcinára nem vonatkozna ez az érv!)

A kérdés tehát: létezik-e olyan magyarázat, mely egységes keretben leírja ezt az összes megfigyelést.

Gill és mtsai válasza az, hogy igen. A szintézisük a következőképp néz ki:

• A wP vakcina véd a klinikai megbetegedés és a megfertőződés/betegség terjesztése ellen is, az általa létrehozott immunválasz hasonló a természeteshez.
• Az aP válasz ezzel szemben Th2 orientált, elsősorban antitestek termelésében jelentkezik, mely a klinikai megbetegedést kitűnően (bár időben lényegesen gyengülve) megakadályozza, azonban nyálkahártya-immunitást nem hoz létre, így a kolonizáció ellen nem, vagy kevésbé véd.
• A magyarázat, hogy miért van egyáltalán bármilyen nyájimmunitási hatása az aP-nek (még ha esetleg gyengébb is), mert ez a fentiekből még nem érthető, meglepő módon nem a szigorúan vett immunológián múlik. A feltételezhető, bár spekulatív és ezért igazolást igénylő mechanizmus, hogy ennél a betegségnél szerencsés módon pont jól jön a klinikai megbetegedés megakadályozása a terjesztés elleni védekezéshez is: a pertussis esetében, mivel cseppfertőzéssel terjed, a jellemző (rohamokban jelentkező, agresszív) köhögés nagyban segíti a kórokozó tovaterjedését is. Az aP azáltal, hogy megakadályozza a klinikai megbetegedést, mellékesen ezt is nehezíti, tehát végeredményben mégis véd a terjesztés ellen, csak épp nem immunológiai szinten.

Konklúzió: hogyan tovább?

Egyetlen, de annál fontosabb kérdés van már csak hátra, amit nyilván mindenki feltett már magában ezen a ponton: most akkor mit csináljunk?

Mivel a szamárköhögés egyetlen ismert specifikus megelőzési módszere a védőoltás (és mivel a legelborultabb védőoltás-elleneseken kívül senki nem mondaná, hogy ez egy "ártalmatlan gyermekbetegség", amit nem fontos megelőzni), így logikailag három lehetőség marad:

1. Nem változtatunk semmit, megyünk tovább az aP-vel.
   Mivel valamennyi közösségi immunitási hatása biztosan van, továbbá annak semmi jele, hogy a pertussis patogenitása megnőtt volna (mint a Marek-betegségnél láttuk), mindemellett frissen beadva kitűnően véd, a gyengülése pedig nem akkora probléma mint a bárányhimlő elleni oltásé lenne, hiszen a betegség kockázata az életkorral csökken, így összességében drámai gond nincs: ezek együtt azt jelentik, hogy az oltással mindenképp javítunk a helyzeten (csak legfeljebb nem annyit, mint reméltük), rontani nem tudunk. Tehát csináljunk mindent ugyanígy tovább, maximum jobban végig kell gondolni a legkisebbek védelmét (pl. várandósok oltása? még egy emlékeztető vagy a meglevőek más időpontban adása?), a többieknél pedig az oltás a betegség ellen úgyis működik (és még több vagy kevesebb nyájimmunitást is létrehoz), legfeljebb rövidebb ideig hat, mint gondoltuk. Amúgy is biztonságos, kíméletes oltás (hát persze, pont ezért cseréltük le a wP-t), úgyhogy a kockázatokat úgy is meghaladja a haszon, ha az kisebb is mint eddig gondoltuk.
2. Visszatérünk a wP-re, vagy legalább annyit megteszünk, hogy az alapimmunizálást wP-vel végezzük.
   Ez az opció, aminek a realitása, vagy az, hogy egyáltalán értelmes párbeszédet lehessen róla folytatni, nagyjából nulla. (Nem is Magyarországon, ahol alig létezik oltásellenes mozgalom, de nyugaton egyértelműen.) Hiszen hogy venné be a közvélemény gyomra azt, hogy térjünk vissza egy mellékhatásai miatt már kivezetett oltásra...?! A dologban az a szomorú, hogy simán elképzelhető, mindenekelőtt azokban az országokban ahol a szamárköhögés terhe magas, hogy ez lenne a racionális megoldás. (Racionális, értsd: az emberek egészsége szempontjából legjobb, ráadásul még az se teljesen kizárt, hogy nem csak a szamárköhögés, hanem az allergiás megbetegedések szempontjából is.) Ahol kicsi a szamárköhögés terhe, mint hazánkban is, ott ez persze egyáltalán nem szükségszerű.
3. Új, jobb vakcinát fejlesztünk.
   Ennek a verziónak több alverziója képzelhető el:
   
   • Vannak próbálkozások olyan vakcinákkal, melyek teljes sejtesek ugyan, de kevésbé reaktogének mint a régi wP. Ez a kérdés nem egyszerű, nem lehet csak úgy azt mondani, hogy "legyen ugyanolyan hatásos, csak kevésbé reaktogén", hiszen a wP alapvetően pont azért hatásos, mert reaktogén...
   • Megtartjuk az aP-t, de lecseréljük az adjuvánsát (pl. lipopoliszacharidra, vagy valamilyen új típusú adjuvánsra). A cél az lenne, hogy a Th1/Th17 utat stimuláljuk.
   • Fundamentálisan új megközelítést választunk. Ennek a legjobb képviselője a BPZE1, ami teljesen szakít minden eddig fejlesztéssel: nem elölt, hanem élő-gyengített kórokozót tartalmaz, a természetes behatolási kaput használja, mert intranazálisan (orrspray-ként) kell alkalmazni; az első eredményei nagyon biztatóak.

Világos, hogy a legcsábítóbb a 3. opció, csakhogy a védőoltások a legalaposabban tesztelt gyógyszeripari termékek, így az biztos, hogy ez nem holnapra lesz meg. Csak érzékeltetésként: a BPZE1 első leírása 2006-os, a fázis-1 vizsgálata 2010-ben kezdődött, 2012-re ért véget, az eredményeket 2014-re értékelték ki és publikálták, az első fázis-1b vizsgálat 2015-ben kezdődött, és 2017-ben ért véget, az eredményeket 2017-ben közölték, az első fázis-2a vizsgálatot 2018. június 30-án (a héten!) tervezik elkezdeni, befejezés 2019-ben, eredmény tehát rossz esetben csak 2020-ban, és aki ismeri a korszerű gyógyszerfejlesztést, az tudja, hogy hány mérföldre van a fázis-2a-tól a vége... (és akkor még feltételeztük, hogy semmi probléma nem derül ki útközben).