Az elmúlt hónapokban történtek lényeges fejlemények a Bexsero ügyében, melyről igyekszem most hírt adni. Mindez azért is érdekes, mert a dolog nagyon jól egybecseng a témáról írt cikkünk konklúziójával, hogy idézzem: "A szerzők véleménye szerint a hazai ajánlás megfogalmazásával célszerű lenne megvárni, amíg a másutt szerzett tapasztalatok alapján jobban meg lehet ítélni az oltás hasznát, kockázatait, költséghatékonyságát". A "másutt szerzett" alatt a legkevésbé sem titkoltan elsősorban az angliai eredményeket értettük (azt már akkor is lehetett tudni, hogy az angolok széles körben bevezetik a vakcinát), és pontosan az történt, amit vártunk: elkezdtek érkezni az angol adatok. Erre kritikus szükség is van, hiszen egy sor dolog, mindenekelőtt a ritka mellékhatások csak akkor ítélhetőek meg jól, ha kellően nagy populációt beoltottak. 2015 szeptembere és 2017 júniusa között nagyjából 1,3 millió angol gyermek kapott összesen 3 millió dózis Bexsero-t, ezek alapján – ahogy azt előre megjósoltuk szerzőtársaimmal – csakugyan jobban meg lehet ítélni az oltást, hiszen bár kellett 2 év hozzá, de így már robusztusabb következtetéseket lehet levonni például a ritka mellékhatásokra vonatkozóan is.

(Ez már szubjektív kérdés, de a személyes véleményem, hogy az ilyen ügyekben, ahol az emberek bizalma is tét, jobb óvatosnak lenni, és inkább várni, de cserében biztosabbat mondani. Tudom, hogy ezt sokan vitatják, hiszen a várakozás alatt csecsemők nyomorodnak vagy halnak meg a meningococcus-tól, és nem szeretném, ha bárki úgy gondolná, hogy erre érzéketlen vagyok, de a "nil nocere" számomra pont azt jelenti, hogy sokkal óvatosabbnak kell lenni az aktív tevékenységünkkel okozott károkkal szemben, mint a tétlenséggel okozottakkal szemben. Nem tökéletesen óvatosnak, mint ahogy a "nil nocere" sem jelentheti szó szerint azt, hogy "semmiképp ne árts", hiszen akkor semmilyen orvosi beavatkozást nem lehetne elvégezni, de nagyobb súllyal kell latba esnie az általunk okozott kárnak – hiába is egyenértékű "matematikailag", hogy valakinek azért lesz baja, mert rossz gyógyszert kap, vagy azért, mert egy jót nem kap meg. És egyáltalán nem azért, mert 2500 évvel ezelőtti görögök ezt mondták: azt gondolom, hogy ennek teljesen racionális oka van, ez pedig épp az, hogy a bizalom aszimmetrikusan viselkedik, ha egyszer elveszíti az ember, akkor sokkal nehezebb visszaszerezni.)

E rövid kitérő után lássuk tehát a híreket!

Biztonság: jó hírek

2018 áprilisában Bryan és mtsai közölték az első nagymintás eredményeket a Bexsero biztonságosságáról. Két módszert is alkalmaztak a kérdés vizsgálatára, be kell valljam, némi elégedettséggel állapítottam meg, hogy mindkét módszert részletesen bemutattam az oltásbiztonságról szóló írásaimban. Itt most csak röviden foglalom össze a lényeget:

• Passzív oltásbiztonság: ez a szülők vagy orvosok által (spontán) beküldött oltást követő nemkívánatos eseményekről szóló jelentéseken alapszik. Ahogy már sok helyen hangsúlyoztam, ezek a jelentések más szempontból ugyan fontosak, de speciel az oltásbiztonsági jelentőségük szinte nulla, ugyanis fogalmunk sem lehet, hogy a bejelentések száma hogyan viszonyul az események számához. Tulajdonképpen az egyetlen, kicsit is megalapozottabb dolog, amit tehetünk (és az angolok is ezt tették), hogy megnézzük, hogy ha nincs összefüggés a betegség és az oltás között, akkor hány megbetegedést várunk az oltás utáni, adott hosszúságú időszakban (ugyebár nem nullát!), és ehhez viszonyítjuk a ténylegesen beérkezett jelentéseket. Ha kevesebb van, az még nem perdöntő, hiszen lehet, hogy csak nem jelentették be, de ha több van, az mindenképp figyelemfelhívó.
• Aktív oltásbiztonság, ecological vizsgálat: megnézzük, hogy az oltás bevezetése előtt és után hogyan alakult a potenciális mellékhatás előfordulási gyakorisága a populációban. Ez a módszer nagyon ki van téve a confounding-nak (nem az oltás bevezetése az egyetlen különbség az oltás bevezetése előtti és utáni időszakok között), de ha kellően szűk intervallumokat nézünk, akkor ez vélhetően nem nagy tényező. Ez a módszer már aktív: az eltérés a passzív módszerhez képest, hogy itt valamilyen módon (pl. betegségregiszterből való lekérdezéssel) a potenciális mellékhatást jelentő betegség összes előfordulását igyekszünk begyűjteni, mindenféle bejelentéstől teljesen függetlenül. Ezzel megelőzhetjük a bejelentések esetlegessége okozta problémákat.

És akkor nézzük az eredményeket! A 3 millió beadott oltásra 902 bejelentés jutott (0,03%-os arány), ebből is 364 láz, ezek fele súlyos, ahogy az előre várható volt, 366 helyi reakció (értsd: bőrpír, duzzanat, helyi fájdalom stb.), ezek harmada súlyos, 55 görcsroham, 3 Kawasaki-betegség, 5 halálozás, ebből 3 SIDS (hirtelen csecsemőhalál), csak hogy kiemeljem a legfontosabbakat (a szerzők ennél többet, és jóval részletesebb lebontásban vizsgáltak). Ezek – természetesen – nem az oltás által okozott esetek számai, hanem az oltás által okozott esetek plusz az oltástól függetlenül fellépő események összegei. Ez a fenti számokon keresztül is szemléltethető, ami egyben a fent említett vizsgálati módszert is bemutatja; vegyük példának az SIDS-t. Angliában 0,3 ilyen tragédia történt 1000 csecsemőre vonatkoztatva 2014-ben, tehát az oltás bevezetése előtt, viszont ahhoz időben nagyon közel – ez jó közelítése annak, hogy mennyi ilyen eseményt fordult volna elő, ha nincs az oltás. De volt, úgyhogy nézzük meg mennyi fordult elő ténylegesen! A 0,3 per 1000 azt jelenti, hogy 1,4 millió oltottra 420 ilyen jutott volna, ebből az említett korábbi adatok szerint 40% történik 2 és 4 hónapos kor között, ez 168. Az egyszerűség kedvéért 2 és 4 hónap között állandó kockázattal számolva ez napi 2,8 esemény, az oltást követő 3 napon belül tehát kb. 8 ilyet várunk ha az oltásnak semmilyen hatása nincs a hirtelen csecsemőhalál rizikójára. Ha növeli azt, az abból látszik, hogy 8-nál több lesz, ha csökkenti, akkor 8-nál kevesebb.

Namost ehhez képest volt 3.

Ahogy fent is írtam, ez nem perdöntő eredmény: nem tudhatjuk, hogy tényleg felére csökkentette az oltás a kockázatot, vagy pedig nem jelentették be az összes eseményt (vagy a kettő valamilyen arányú keveréke). Annyi mindenesetre mondható, hogy bajra nem utal a szám.

(Kitérő: milliószor elmondtam, itt is jól látszik, hogy a védőoltás-ellenesek miért vannak kommunikációs előnyben a tudományhoz képest. Egy pillanatra tegyük fel, hogy ez az összes eset száma, tehát az oltás tényleg felére csökkenti a hirtelen csecsemőhalál kockázatát. Ez mit jelent? Hogy lehet mutogatni, bocsánat, erre nincs jobb szó, 3 csecsemőt, akik "pár nappal az oltás után haltak meg!!!!!", és a védőoltás-ellenesek lelketlenebb része ezt tényleg gondolkodás nélkül meg is teszi (elsősorban persze épp a – tényleg – tragédiát átélt szülőket kihasználva)... miközben ez az eredmény ugyebár azt jelenti, hogy a védőoltás nem csak hogy nem okozta a csecsemőhalálokat, de még védett is ellenük! Csak ugye én ezt már három bekezdés óta magyarázom, a részletesebb írásomban három oldal, ami nehezen versenyképes az intenzíven fekvő csecsemők fényképeivel...)

Visszatérve a Bexsero-ra, a bejelentett mellékhatások közül egy olyan volt, ami eddig nem volt tudott, de most gyanús lett: az injekció helyén fellépő perzisztáló nodulus, tehát bőr alatti, kemény, általában borsónyi méretű, néhány héttől pár hónapig tartó ideig megmaradó csomó. Az eredményekről értesítették a hatóságot, mely frissítette is a vakcina alkalmazási előiratát, immár ez is szerepel benne (ismeretlen gyakoriságúként, hiszen passzív adatból lehetetlen meghatározni a gyakoriságot).

A görcsrohamokra a fenti passzív vizsgálaton túl aktív, ecological elemzést is végeztek: meghatározták, hogy hogyan változott ezek előfordulási gyakorisága az oltás bevezetése után az azt megelőző érához képest, életkoronként külön-külön; nem találtak szignifikáns változást. (Az adatforrás a CPRD elektronikus adatbázis volt, ami ugyan nem fedi le a teljes angol populációt, de reprezentatív rá nézve, és így is hatalmas, több mint 22 millió rekordot tartalmaz.)

Bár csak félig-meddig tekinthető a "biztonság" kérdéskörének, de a szerzők még egy dolgot néztek (amit egyébként mi is érintettünk az OH-s cikkünkben): hogy a Bexsero beadása után, különös tekintettel a gyakori lázreakciókra, nem csökken-e az oltási hajlandóság. (Rossz esetben akár a többi oltásra vonatkozóan is.) Az eredmény negatív lett: az első Bexsero-t megkapók 95%-a megkapta a másodikat is, és 85%-uk a harmadikat is; továbbá a korábbi évekhez képest szemernyit sem csökkent sem a rotavírus elleni oltás, sem a PCV13 oltás beadása iránti igény.

Hatásosság: hiányzó hírek

Egy korábbi írásomban részletesen beszámoltam az első, 2016-os vizsgálatról, mely a Bexsero tényleges klinikai hatásosságát mérte fel alaposan. Az alapgondolat az volt, hogy megnézzük, hogy az oltás bevezetése után mennyivel van kevesebb beteg mint előtte. Ha nagyon rövid periódusokat nézünk, akkor a confounding szerepe nem lehet túl nagy, illetve védekezhetünk ellene, ha az oltás bevezetése előtti trendet meghosszabbítjuk. Ennek itt jelentősége is volt, mert a betegség már az oltás bevezetése előtt is csökkenő előfordulású volt (legalábbis az 1 év alatti korosztályban), ezért a megoldás azt, hogy ezt a csökkenést meghosszabbítjuk, és ahhoz viszonyítjuk, hogy mennyivel lett kevesebb eset, különben felülbecsülnénk az oltás hatását. Emlékeztetőül az eredeti ábránk:

Szerencsére az angol közegészségügyi hatóság az adatokat változatlanul közli, úgyhogy elvileg semmi akadálya, hogy megismételjük a vizsgálatot. Begépeltem az adatokat és lefuttattam az ábrázoló szkriptemet, íme az eredmény:

Akkor ebből most mire jutottunk...? Sajnos nem sokra! A probléma (amit tulajdonképpen már az ábrázolás előtt kitalálhattunk volna), hogy a meningococcus B esetszáma hektikusan változik, ha hosszabb trendeket nézünk. Az alapötlet, hogy viszonyítsunk ahhoz, hogy mi lett volna oltás nélkül, természetesen jó, csak épp ekkora időtávban nem nagyon lehet megmondani, hogy mi lett volna oltás nélkül: az egyszerű egyenesen meghosszabbítás rendben van egyetlen évre, de  3-4-5 stb. évre egyre kevesebb értelme van. Így viszont az adatainkat sincs mihez viszonyítani! Ahogy az ábra mondja: ha ugyanúgy csökkent volna, akkor az oltás mostanra hatástalan lenne, ha csak addig csökkent volna, mint a 2016-os adat és utána azon a szinten stabilizálódott volna, akkor az oltás hatásossága ugyanannyi lenne, mint a 2016-os cikkben (hiszen a tényleges esetszám állandósult), ha oltás híján most éppen nőni kezdett volna, akkor még hatásosabb lenne az oltás. Ezt azonban nem tudhatjuk!

Természetesen az is fontos limitáció, hogy mindez ecological eredmény, azaz az összlakossági átlagokat nézzük, tekintet nélkül arra, hogy egyénileg ki az oltott. (Noha ez értelemszerűen nem mindegy: enyhén szólva sem ugyanaz, ha az összes beteg oltatlan, meg ha az összes oltott – a fenti adatokból azonban semmi nem derül ki erre nézve.)

És itt érünk el a másik problémához: éppen emiatt a 2016-os cikk bevetett egy másik módszert is, a Farrington-screeninget (én itt írtam erről részletesen), mely annak ismeretét igényli, hogy a megbetegedettek hogyan oszlanak meg oltottság szerint. Igen ám, csakhogy ezt az elemzést meg lehetetlen nyilvánosan elérhető információk alapján frissíteni, ugyanis az angol hatóság jelentései nem tartalmazzák ezt az adatot!

A hatásosság terén tehát továbbra is csak annyit tudunk, mint 2016-ban, ám – ahogy az összes többi példa mutatta, immár a biztonságra vonatkozóan is – remélhetőleg idővel ebben is érkeznek az új eredmények.