A védőoltás-ellenesek egyik visszatérő állítása, hogy a védőoltások hatásosságáról nincsenek megfelelő klinikai vizsgálatok. Kérdés persze, hogy pontosan mit értünk „klinikai vizsgálat“ alatt, én hajlok arra a definícióra, hogy a klinikai kimenetekkel foglalkozó vizsgálatokat – innen kezdve viszont nyilvánvaló, hogy ez az állítás nem igaz, hiszen az összes eddigi alfejezetben én is olyan eredményeket mutattam be, amelyeknek nagyon is klinikai (és nem például laboratóriumi) volt a végpontjuk. Csak hogy ezeknek a nagyságrendjét érzékeltessem, a Cochrane Collaboration MMR-ről szóló szisztematikus áttekintése a következő klinikai vizsgálatokat tartalmazza:
- 5 randomizált, kontrollált kísérlet,
- 2 kontrollált kísérlet,
- 27 kohorsz vizsgálat,
- 17 eset-kontroll vizsgálat,
- 5 idősoros vizsgálat,
- 2 ecological vizsgálat,
- 6 önkontrollos esetsorozat-vizsgálat,
amelyek együttesen 14,7 millió (!) gyermekre terjedtek ki. Szóval, ennyit arról, hogy „de hát nincsenek klinikai vizsgálatok!“…
Az első két kutatási elrendezésről ebben a részben lesz szó, a második kettőről az előzőben volt, az idősoros és ecological vizsgálat megnevezések longitudinális és keresztmetszeti ecological vizsgálatokat fednek. Az önkontrollos esetsorozat módszeréről a biztonsági vizsgálatok között lesz szó.
Természetesen az egyes módszerek bizonyító ereje eltérő, ahogy azt az adott részeknél részletesen is megtárgyaltam. Ez nem azt jelenti, hogy van ami "rossz" és van ami "jó": ez egy folytonos skála, ahol van ami jobb, és van, ami rosszabb – a fontos, hogy amikor értékeljük őket, ezt vegyük figyelembe. A másik fontos szempont, hogy mindig a bizonyítékok összességét tekintsük, ne egy-egy vizsgálat eredményét.
Visszatérve a kiindulópontra: ha kicsit jóindulatúbb akarok lenni, akkor feltételezem, hogy a védőoltás-ellenesek igazából azt akarják mondani, hogy a védőoltások esetében nincsenek klinikai kísérletek. Igaznak ugyan ez sem igaz (ezt már a fenti lista is mutatja az MMR-ről, és fogjuk még ennél részletesebben is látni), de mondjuk úgy, hogy némi igazság van benne: valóban jóval kevesebb ilyen vizsgálat van egyes vakcinákra. Valószínű azonban, hogy ha legalább 30 másodpercet rászánnának, hogy az e fölötti látványos felháborodáson túl el is gondolkozzanak a szituáción, akkor ők is rájönnének, hogy mi erre a magyarázat. Hogy miért nincsenek ilyen kísérletek? Etikai okokból. Ez különösen igaz a hatásosság tesztelésére. Hiszen hogyan lehetne – például – az MMR-oltás hatásosságát tesztelni a kanyaró megelőzésében? Elvileg nagyon egyszerűen: veszünk mondjuk kétezer gyermeket, véletlenszerűen két csoportba soroljuk őket (randomizáció), felük MMR-oltást kap, felük MMR-oltásnak látszó injekciót, ami minden szempontból ugyanaz, mint az igazi MMR, de nincs benne gyengített kanyaró (placebo kontroll), de úgy, hogy sem a gyerek, sem az orvos nem tudja, hogy mit kap illetve ad (kettős vakság), majd hátradőlünk, és megfigyeljük, hogy a két csoportban hány kanyarós megbetegedés lesz. Eddig minden szép és jó, és ilyet valóban lehet elvi szinten követelni, de ha e ponton hajlandóak volnának a már említett 30 másodperces gondolkodásra, akkor rájönnének, hogy mi lenne egy ilyen kísérlet kimenete ma Magyarországon (előre borítékolható módon!): az oltott csoportban lenne 0 megbetegedés… ezzel szemben viszont a kontrollcsoportban 0 megbetegedés lenne. Hiszen ma Magyarországon nincsen kanyaró, a nyájimmunitás miatt az ország egész területén mindenki védett oltottságtól függetlenül, így sem az oltott csoport, sem a kontrollcsoport nem tudná kitől megkapni a betegséget. Ezzel az eredménnyel aztán sokra mennénk… A probléma egyetlen megoldási lehetősége az lenne, ha a – valódi és placebo – oltások beadása után szándékosan megfertőznénk kanyaróval mind a kétezer gyermeket, majd utána megfigyelnénk, hogy mi történik. Annyiban igazuk van a védőoltás-elleneseknek, hogy ez tisztán biostatisztikai szempontból valóban egy nagy bizonyító erejű vizsgálat lenne, de nem akarom elhinni, hogy nem látják, mi ezzel az etikai probléma…
A teljesség kedvéért hozzá kell tenni, hogy a fentiek a klinikai végpontú vizsgálatokra vonatkoznak. Ha megelégszünk valamilyen protektivitást előrejelző, helyettesítő immunológiai markerrel is, akkor természetesen máris végezhető kísérlet is! (Hiszen ilyenkor a végpont egy veszélytelen és egyszerű vérvétellel kimérhető.) Ilyet ténylegesen is végeznek, mégpedig a törzskönyvezés során; a továbbiakban azért nem foglalkozom ezekkel a kísérletekkel, mert igyekszem csak klinikai eredményekre hivatkozni.
Ha csak biztonságosságot akarunk tesztelni, akkor némileg enyhébb a helyzet, hiszen ott bioetikai gondot „csak“ az jelent, hogy egy ismerten hatásos kezelést megtagadunk gyermekektől (de legalább nem törünk szándékosan az életükre, ahogy a védőoltás-ellenesek szeretnék, csak azért, hogy a kérésüknek megfelelő vizsgálat legyen egy olyan dologról, amit ilyen vizsgálat nélkül is tudunk…). Erre tipikusan az a válaszuk, hogy nincs gond, mert ők „felajánlják“ a gyermeküket a vizsgálat számára mint kontrollcsoport, de ez csak azt illusztrálja, hogy igazából még azt sem értik, amit követelnek: a randomizált vizsgálatoknak épp az a lényege, hogy véletlenszerűen dől el, ki tartozik a kontroll- és ki a kezelt csoportba, nem lehet adott csoportba „küldeni“ gyereket… Ha ezt megtennénk, akkor pontosan az az előnye veszne el a randomizált vizsgálatoknak, ami miatt nagy a bizonyító erejük (amire, ironikus módon, ők is hivatkoznak, amikor ilyeneket követelnek), jelesül, hogy a kezelt és a kontrollcsoportok csak és kizárólag a kezelés tényében térnek el, minden más szempontból homogének. (Annál is inkább így van ez, mert a védőoltás-ellenesek nagyon is nem-reprezentatív mintát jelentenek például szocioökonómiai státusz, iskolai végzettség, életmód vagy épp egészségtudatosság szempontjából, tehát pont egy sor olyan szempontból, amelyekről pozitíve ismert, hogy befolyásolják a megbetegedési kockázatokat.) Valójában még további problémák is vannak, de ezekkel már a megfelelő résznél, a biztonsággal kapcsolatos kérdések között szeretnék foglalkozni.
Összességében véve, a fenti etikai okok miatt sokszor valóban nem lehet randomizált kontrollált kísérletekkel szerezni információkat. Szerencsére ez semmiféle problémát nem jelent, mert sok vizsgálatból a kérdések ugyanúgy megválaszolhatók – igaz ugyan, hogy ezek a vizsgálatok önmagukban alacsonyabb értékűek, de cserébe több különféle megközelítésű végezhető belőlük. A józanság talaján maradva, azt hiszem mindenki egyetért abban, hogy az MMR-oltás hatásosságának bizonyítására inkább végezzünk több gondosan szervezett megfigyeléses vizsgálatot, mint hogy gyerekeket kezdjünk el szándékosan megfertőzni kanyaróval!
Az érdekesség kedvéért megjegyzem, hogy ez a helyzet egyáltalán nem szokatlan az orvostudományban. Hadd hozzak erre egy kissé extrém, de legjobb tudomásom szerint abszolút valós példát: tudomásom szerint nincsen randomizált kontrollált kísérleti eredmény, amely alátámasztaná, hogy vakbélgyulladásban a vakbélműtét hatásos beavatkozás volna (a beavatkozás nélküli kiváráshoz képest). Pedig igazán nem lenne nehéz szerezni ilyen – nagy bizonyító erejű – bizonyítékot az appendectomia mellett: randomizálni kellene kétezer vakbélgyulladásost, ezret megműteni, ezret nem, majd megvárni míg az előbbi csoportból 999 vidáman távozik két nap múlva, az utóbbi csoportból pedig az utolsó is meghal vérmérgezésben perforált vakbéllel. Ennyi! Mindössze ennyit kellene tenni, hogy legyen magas szintű bizonyítékunk. Akkor a védőoltás-ellenesek szerint egy ilyen kísérletet is tényleg végre kellene hajtani…?
Tehát, el kell fogadnunk a tényt, hogy egy sor nyilvánvalóan működő beavatkozásról nincs randomizált, kontrollált kísérletes eredmény, egyszerűen etikai megfontolásokból. (Itt természetesen a „nyilvánvalóan működő“ nem azt jelenti, hogy valaki kijelentette, hogy így van, és kész, hanem tipikusan éppen azt, hogy alacsonyabb szintű evidenciából is perdöntő mennyiség áll rendelkezésre – ahogy ez a helyzet az appendectomia hatásosságát illetően is.)
Ez a példa egy általánosabb dologra is rámutat: tipikusan azokra a beavatkozásokra nincs randomizált, kontrollált kísérletes bizonyíték, amelyeket a bizonyítékokon alapuló orvoslás érája előtt kezdtek el használni, így a működőképességükről még az előtt sikerült meggyőződni, hogy megteremtődött volna az ilyen bizonyítékok iránti elvárás. Ma már elképzelhetetlen volna egy gyógyszert törzskönyvezni ilyen kísérletek nélkül, az Aspirin törzskönyvezésekor még azt sem tudták, mit jelent ez.
Ebből viszont még egy vicces dolog következik: az, hogy a védőoltás-elleneseknek még ezzel együtt sincs igazuk abban, hogy nincsenek klinikai kísérletek a védőoltások hatásosságára vonatkozóan! Ez ugyanis természetesen csak a klasszikus vakcinákra igaz. Amikor a múlt század elején bevezették a diftéria elleni oltást, akkor senki nem állt neki randomizált kontrollált kísérleteket végezni, most meg már – a fent kifejtett okokból – ez elvileg is lehetetlen lenne.
De természetesen az újonnan bevezetett vakcináknál ilyen akadály nincs – és azokra tényleg végeznek is kísérleteket!
Erre a legkézenfekvőbb példa a Haemophilus influenzae b oltás, mely a kötelező oltások közül az egyik legújabb, 1990 környékén fejlesztették ki a ma használatos változatát. Hogy végeztek-e klinikai kísérletet a hatásosságának igazolására? Rossz hírem van a védőoltás-elleneseknek: Griffiths és mtsai 2012-es összegző cikkükben 8 (azaz nyolc) különböző, egymástól függetlenül végrehajtott, klinikai végpontú (Hib, Hib meningitis, Hib pneumonia stb.), placebo kontrollált, randomizált, prospektív, terepen végrehajtott kísérlet eredményeit gyűjtötték össze. A kísérletek 4 földrészen zajlottak, összesen több mint 300 ezer (!) gyermek bevonásával. A legfontosabb eredményeket tartalmazó ábrát – csak hogy lássuk hogyan néz ki egy ilyen eredményközlés – kiemelném a közleményből:
Az ábra egy tipikus metaanalízis eredményközését mutatja. Mindegyik sor egy konkrét kísérletet jelent, amit az irodalmi hivatkozás, az ország, és a felhasznált vakcina pontos típusa azonosít. Itt még arra is láthatunk példát, amikor a kutatások több alkategóriára vannak megbontva (jelen esetben a beadott oltások száma szerint). Minden kutatás eredményét, azaz a védőoltás hatásosságát az invazív Hib megbetegedés ellen, egy vonal közli: a közepén lévő pont a legjobb becslés a hatásosságra, a vonal pedig azt a tartományt, az ún. 95%-os konfidenciaintervallumot mutatja, ahová nagy megbízhatósággal esik a hatásosság (figyelembe véve, hogy a pont által mutatott érték is csak becslés, amit terhel a mintavételi ingadozás; a konfidenciaintervallum erre ad nagy megbízhatóságú limitet). A mellette lévő oszlop számszerűen is közli ezeket az eredményeket. A hatásosság mérőszáma itt még nem az általunk definiált vakcina hatásosság (VE), hanem az ún. relatív kockázat, ami azt mutatja, hogy az oltott csoportban hányszorosa az invazív Hib megbetegedés kockázata az oltatlanénak. Itt tehát az 1 érték jelzi a hatástalanságot – ezt az ábrán ezt függőleges vonallal meg is jelölték! – az 1-nél nagyobb értékek az oltás káros, az 1-nál kisebb értékek az oltás hasznos mivoltát jelzik e végpont tekintetében. (Az ábra skálázása nem lineáris: a bal szélén már az ezredrészre csökkent kockázat van.) A következő két oszlop megadja a kockázat számításához felhasznált nyers adatokat, például a második kísérletben a 13 320 oltott között 1 invazív Hib megbetegedés fordult elő, a 13 320 kontrollcsoportbeli alany körében viszont 18. (Egyszerű osztással meggyőződhetünk róla, hogy ez valóban azt jelenti, hogy az oltott csoport kockázata 0,06-szorosa az oltatlanénak.) A jobb szélső oszlop adja meg az általunk is definiált vakcina hatásosságot: a 0,06-szeres kockázat magyarán azt jelenti, hogy az oltás 94%-kal csökkentette a megbetegedési kockázatot. Zárójelben az erre az értékre adható 95%-os konfidenciaintervallum szerepel. Itt egy metaanalízisről van szó, azaz a szerzők nem csak közlik az egyes tanulmányok eredményeit, hanem azokat össze is kombinálják, hogy egy nagy – a külön-külön vett tanulmányoknál megbízhatóbb – becsléshez jussanak a hatásosságra. Az utolsó előtti oszlop azt mutatja, hogy ennek során az egyes tanulmányok milyen súllyal estek latba, az összegzősor pedig erre a kombinációra vonatkozik. A zárójelbe írt \(I^2\) statisztika mutatja, hogy mekkora a heterogenitás a kombinálandó tanulmányokban, azaz mennyire jogos a kombináció. A hatásosságot itt grafikusan egy rombusz szemlélteti; látható, hogy pl. három dózisnál a tanulmányok gyakorlatilag teljesen homogének, a kombinált vakcina hatásosság 93% (és még a konfidenciaintervallum alsó széle is 83%-nál van).
Egyébként a Hib védőoltásra vonatkozó kísérletek olyan kiterjedtek, hogy már metaanalízisből is több van… És ezt egészítik ki természetesen a megfigyeléses vizsgálatok is; egy 2012-es összegző cikk összesen 31 (!) megfigyeléses vizsgálatot gyűjtött össze a Hib vakcináról (18 eset-kontroll, 9 kohorsz, 4 egyéb elrendezésű). Ezügyben lásd még O'Loughlin és mtsai közleményét is.
Hasonlóan több tízezer alanyt bevonó (klinikai végpontú, randomizált, kontrollált, kettős vak) vizsgálatok egész sora érhető el a többi – újabb – vakcinára is, például a pneumococcus ellenire vagy a szamárköhögés ellen nem túl rég kifejlesztett acelluláris oltóanyagra.
Bizonyos esetekben azonban még a klasszikus vakcináknak is vannak hatásosságot igazoló klinikai kísérleteik (visszanézve az MMR-oltásnál közölt listát, rögtön látható, hogy az sem kivétel ez alól!), különösen akkor, ha a bevezetéskor sem volt nyilvánvaló, hogy az oltás tényleg működik. Erre két példát hoznék, az egyiket inkább csak a történelmi érdekesség kedvéért, de a másik még manapság is képezi viták tárgyát.
A történelmi példát azért említem meg, mert történetesen az orvostudományban valaha végzett legnagyobb klinikai kísérlet pont egy vakcina kipróbálása volt: a járványos gyermekbénulás elleni oltás hatásosságának amerikai vizsgálata 1954/55-ben. Itt a legfőbb problémát az jelentette, hogy a polio, bár rettegett betegség volt, de meglehetősen ritka: az incidenciája 50 per 100 ezer körül volt abban az időben az USA-ban, nagyon jelentős ingadozással. Ez azt jelenti, hogy ha 10 ezer oltott, és 10 ezer oltatlan gyermeket vonunk be a kutatásba (ez már egy hatalmas vizsgálat!), akkor azt várjuk, hogy az oltatlan csoportban 5, az oltottban – 70% körüli hatásossággal számolva – 1-2 megbetegedés lesz. Az abszolút különbség mindössze 3-4 megbetegedés, ami semmire nem elég, a kiküszöbölhetetlen befolyásoló tényezők, a természetes ingadozás ennél sokszor nagyobb eltérést is okozhat. Sokkal nagyobb mintára van szükség! Végül 1,8 millió (nem tévedés: 1,8 millió!) gyermeket vontak be a kísérletbe. A kísérletet 100 millió (!) amerikai támogatta pénzadománnyal, a végrehajtásban több százezer önkéntes, és több mint húszezer orvos vett részt; egy 1954-es közvélemény-kutatás tanúsága szerint több ember tudott róla, hogy a polio vakcina hatásosságát felmérő kísérlet zajlik az országban, mint ahányan meg tudták mondani az elnök teljes nevét… Így vált lehetővé, hogy 1955. április 12-én a Thomas Francis, a kísérlet vezetője megtehesse azt a bejelentést, amelyre az egész világ várt: a kiértékelést arról, hogy működik-e a polio elleni védőoltás.
Érdekességként megjegyzem, hogy a kísérlet tervezésekor éles vita alakult ki arról, hogy hogyan allokálják a gyermekeket, tehát, hogy ki kerüljön a kezelt-, és ki a kontrollcsoportba. Biostatisztikai szempontból természetesen a randomizáció a legjobb, de már akkor sokan kardoskodtak ez ellen, mégpedig éppen az etikai problémák miatt: a randomizált placebo-kontrollált elrendezés azt jelenti, hogy néhányan hiába jelentkeznek az oltásért, valójában hatástalan injekciót kapnak. Éppen ezért sokan (jórészt a klinikusok) az ún. megfigyelt kontrollálás módszerét preferálták volna, azaz, hogy placebo-csoport nincs, a kontrollálást az jelenti, hogy bizonyos osztályba járó gyermekeket nem oltanak egyáltalán semmivel, de ennek ellenére megfigyelik őket, hogy megkapják-e a betegséget. Ez a módszer jóval kisebb etikai problémát jelent, hiszen bár így is lesz persze, aki nem kap oltást, de legalább az nem fordulhat elő, hogy valaki szeretne a gyermekének oltást beadatni, de az mégsem kap. A módszer hátránya, hogy így máris nem lesz homogén a kezelt- és a kontrollcsoport, hiszen az oltásra önként jelentkezők nem tekinthetők reprezentatív mintának. Ezt csak a randomizálás, a véletlenszerű besorolás tudja megoldani. Végül, kompromisszumos megoldásként, mindkét módszert alkalmazták: 11 állam 84 tesztkörzete randomizált, placebo-kontrollált, 33 állam 127 tesztkörzete megfigyelt kontrollos kísérletet folytatott le. Érdekesség, hogy a kísérlet végeredményeként nemcsak az derült ki, hogy az oltás hatásos (ezt mindenki tudja ma is), de az is, hogy valóban megjelent a fenti torzítás, sőt, ez számszerűen is kimutatható volt a két elrendezés között!
A másik példa, ami ma is releváns, a BCG oltás. Ez arra az esetre példa, amikor az oltás nem "nyilvánvalóan hatásos", ezért nem csak megfigyeléses, de kísérletes eredményeink is vannak a hatásosságára vonatkozóan. Azért írok erről az egyről külön szakaszban, mert még ma is aktívan folynak róla viták (és nem mellesleg számos hamis védőoltás-ellenes állításnak is tárgya ez). Mivel a Mycobacterium tuberculosis elleni védettségnek nem létezik megbízható laboratóriumi vagy szerológiai markere, így már csak ezért is ,,rá vagyunk utalva'' a klinikai végpontra.
