...mert hogy valami nagyon nem stimmel, azt valószínűleg már sokan olvasták.
Először is azzal kezdeném, hogy a posztom címe által esetlegesen felkavart lelkesedést kénytelen vagyok lehűteni: arról, hogy ki kit mikor és hogyan fizetett le/perelt be/perelt vissza/bírságolt meg/stb. nem fogok írni, mert nem az én asztalom, ezt majd az oknyomozó újságírók kiderítik; én kizárólag a kérdés infektológiai és epidemiológiai vetületével szeretnék most foglalkozni.
Először kezdenék egy nagyon rövid szakmai bevezetéssel, mert ez szükséges a kérdés hátterének megértéséhez, utána rátérek a konkrét esetre.
A pneumococcus és szerotípusai
A pneumococcus-nak (tehát a Streptococcus pneumoniae nevű baktériumnak) rengeteg – majdnem 100! – különböző szerotípusa létezik. (Szerotípus alatt olyan variációkat értünk, melyek egy fajba tartoznak, de antigén-tulajdonságaikban többé vagy kevésbé eltérnek. A pneumococcus esetén az eltérések jórészt a baktérium tokjának különbségeit jelentik.) Sajnos a különbségek az egyes szerotípusok esetén epidemiológiailag jelentősek, ami azt jelenti – többek között –, hogy egy adott elleni védőoltás nem, vagy csak kevésbé hat más szerotípus ellen. (A pneumococcus ezen tulajdonsága szemben áll, például, a kanyaróval, amiben olyan csekély antigén-variabilitás van, hogy ugyazon vakcina általában véd "a" kanyaró ellen. A kanyarónak is van ugyan több genetikai variánsa, szokás ezeket genotípusnak is nevezni, de mindegyik ugyanabba a szerotípusba tartozik, épp az előbbiek miatt.)
Kérdés tehát, hogy ennek fényében milyen vakcinát gyártsunk. Az összes szerotípust nincs értelme belerakni az oltásba (részint gyártástechnikai okokból, részint egyszerűen azért, mert teljesen értelmetlen gyermekeket olyan szerotípusok ellen beoltani, amivel jó eséllyel soha nem találkoznának/nem okozna semmi gondot – erre még vissza fogok térni). Éppen ezért azt csinálják, hogy statisztikai alapon, az elterjedtség és a veszélyesség (patogenitás) figyelembevételével kiválogatják a "néhány" legfontosabb szerotípust, amit érdemes belerakni az oltásba. A poliszacharid típusú oltásoknál egyszerűbb a helyzet, ott már évtizedekkel ezelőtt megoldott volt, hogy több mint 20 szerotípus kerüljön egyetlen oltásba, tehát különösebben nem kellett válogatni. Sajnos azonban, ahogy azt én is leírtam annak idején, a poliszacharid vakcináknak rengeteg hátrányuk van, ami miatt szinte minden esetben a konjugált vakcinákat preferáljuk – ott azonban nem ennyire triviális kérdés rengeteg szerotípus reprezentálása.
A pneumococcus elleni konjugált típusú oltások (a továbbiakban röviden PCV, pneumococcal conjugate vaccine) legelsőként kifejlesztett változatában 7 szerotípus volt reprezentálva. (Ez volt a PCV7, gyártói nevén Prevenar.) Az eredeti kifejlesztés során azt a célt tűzték ki, hogy a benne levő szerotípusok együtt a pneumococcus-os megbetegedések 80%-áért feleljenek. Magyarországon a 2005-ös törzskönyvezést követően 2008 őszétől az állam még ingyenessé is tette ezt az oltást a megfelelő korosztályoknak (de nem kötelezővé).
A vakcina beváltotta a hozzá fűzött reményeket, olyan értelemben, hogy a bevezetése után azonnal drasztikusan visszaszorultak a pneumococcus okozta gyermekkori megbetegedések. Ezt számos különböző országban, egymástól függetlenül elvégzett, nagymintás vizsgálat igazolta. (Amerikai adatok szerint például az oltási program bevezetése után a gyermekkori pneumococcus-os megbetegedések felükre-harmadukra-negyedükre estek, függően betegségtől és korcsoporttól!) Egy példát erre én is említettem már.
A PCV7-tel persze nem állt meg a kutatás; a 2000-es évek végén megjelent előbb a 10-valens, tehát 10 szerotípust reprezentáló PCV10 (gyártói nevén: Synflorix) és a 13-valens PCV13 (gyártói nevén: Prevenar 13). Amit fontos tudni, hogy ezek mind "szigorú bővítések" voltak, tehát a nagyobb valenciájú oltóanyagok mind tartalmazzák a kisebb valenciájúak összes szerotípusát. A jegyzőkönyv kedvéért, a PCV7-ben reprezentált szerotípusok a 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, a PCV10 ezt kiegészíti az 1, 5 és 7F szerotípusokkal, a PCV13 pedig még a 3, 6A és 19A szerotípusokkal.
Magyarországon 2010 májusától kezdődött meg a Prevenar lecserélése Prevenar 13-ra, mert az állam már a PCV13-ből vásárolt a magyar gyermekek számára.
Mégis, azon tény, hogy csak 7 (vagy 10, vagy 13) szerotípus ellen véd az oltás, okoz problémákat. Két alapvető gondról van szó.
A serotype replacement
Az egyik baj az ún. "serotype replacement" (kb. szerotípus helyettesítődés) jelensége.
Itt arról van szó, hogy a különböző szerotípusok között egyfajta vetélkedés van (hiszen a túlélésükhöz jó, ha megbetegítenek embereket). Azáltal, hogy mi 7 (10, 13 stb.) szerotípus ellen oltunk, egyfajta "szelekciós nyomást" helyezünk rájuk (ez a szép megfogalmazása annak, hogy "versenyhátrányba" hozzuk őket a többi szerotípushoz képest). Ez viszont a következőhöz vezethet: elképzelhető, hogy egy szerotípus az oltás bevezetése előtt azért nem okozott sok megbetegedést, mert volt egy veszélyesebb szerotípus ami "elhappolta" előle a gyermekeket (a szerotípus versenyhátrányban volt, mert kevésbé tud megbetegedést okozni). Igen ám, de ha a veszélyesebb szerotípus bekerült az oltásba, akkor már neki is lesz egy versenyhátránya: az, hogy ellene meg oltanak. Előállhat olyan helyzet, hogy ez nagyobb hátrány, így az eredetileg kevesebb megbetegedést okozó szerotípus előre tud törni, a másik visszaszorulásával! Így azt a jelenséget tapasztalhatjuk végeredményben, hogy egy korábban kevés megbetegedést okozó szerotípus, ami esetleg pont emiatt nem került bele az oltásba, egyszer csak elkezd inkább hordozódni, elkezd több megbetegedést okozni. (Rossz esetben akár veszélyesebb is lehet.) Ez a serotype replacement jelensége.
Ezt a PCV7 kapcsán megfigyelték, jól dokumentáltnak tekinthető. Egyetlen okból nem szeretnék most vele részletesebben foglalkozni: azért, mert ez van olyan fontos, hogy írjak róla egy külön bejegyzést, amint jut rá időm. Annyit talán előrebocsáthatok, hogy véleményem szerint a védőoltás-ellenesek – természetesen – ezt is felfújják (de az ő esetükben már az is nagy szó, hogy egyáltalán létező problémát fújnak fel, és nem nem-létezőt találnak ki...). Mert csakugyan, a serotype replacement egy valós (!) és elgondolkodtató probléma, ami mellett nem lehet szó nélkül elmenni – de, ahogy mondtam, erről majd kicsit később.
Most ugyanis, a tender kapcsán, nem ez okozza a fejtörést (botrányt?).
A helyi viszonyokhoz illeszkedés
A másik probléma, hogy a vakcina fejlesztői, bár általában igyekeznek globálisak lenni, minden országhoz nem tudnak adaptálódni, muszáj valamit alapul venni, amikor a reprezentált szerotípusokat kiválogatják. Adódik a kérdés, hogy ez vajon más országok viszonyaira is alkalmazható...? Persze emberek élnek mindenhol, meg aztán a világ globalizálódik, a fejlett különösen, így nem tűnik ésszerűtlennek feltételezni, hogy drámai különbség nem lehet, de azért ezt csak megnyugtatóbb empirikus alapon is megvizsgálni. (Különösen, mert azért az nem ismeretlen jelenség, hogy az adott helyen cirkuláló kórokozók összetétele mutasson térbeli eltéréseket.)
Fantasztikus módon – nem ironizálok!! – ezt Magyarország egészen úgy állt neki megoldani, ahogy azt a nagykönyv szerint kellene. 2002-ben (azaz még a legelső oltás bevezetése előtt!) elindult hazánkban egy pneumococcus surveillance, ami magában foglalta különféle invazív pneumococcalis megbetegedésekben szenvedő betegektől levett minták (haemokultúra, liquor, pleura punktátum, paracentált fülváladék stb.) központi beküldését, ahol elvégezték a szerotipizálást is. Van tehát "baseline"-unk az oltás előtti érából is. 2005-től tovább folytatódott a surveillance (sőt, ekkor már 5 év felettiek mintáit is elkezdték gyűjteni; korábban csak 5 év alattiakra vonatkozott a surveillance), van tehát adat arról, hogy mi történt az oltás hatására, ekkor még a PCV7-et értve ez alatt, aztán tovább folytatódott a kutatás, így láthatjuk a változást is a PCV7/PCV13 váltáskor, és zajlik a surveillance mind a mai napig. Az eredményeket az Országos Epidemiológiai Központ az ún. Mikrobiológiai Körlevelekben rendszeresen közli.
(Azért, hogy ne legyen minden ilyen szép, hozzá kell tenni, hogy – különösen a surveillance kezdeti érájában – a mintabeküldési fegyelem állítólag csapnivaló volt. Nem is önmagában a kis mintaméret a probléma, hanem inkább az lehet az aggodalom tárgya, hogy a nem-beküldés nem véletlenszerűen oszlott meg, így esetleg nem reprezentatív a minta...)
Lássuk akkor az eredményeket! (Amikből hamar nyilvánvalóvá fog válni a probléma is...)
A 2002-2004-es baseline felmérés eredményét (összevetve a PCV7 érájával) a IX. évf. 3. szám közölte, mutatom a lényeget:
Az ábra borzasztó szerencsétlen szerkesztésű, hiszen nem a törzsek megoszlását hanem abszolút számát mutatja, miközben a két időszak mintanagysága között majdnem háromszoros különbség van, ennek ellenére azért érzékelhető, hogy érdemi serotype replacement-nek nincs nyoma (talán csak a 6A-nál és esetleg a 7F-nél merülhet ez fel), bár ilyen kis mintanagyságnál ezt nehéz megítélni.
Amint már írtam, 2005-öt követően már van adat az 5 évesnél idősebb korcsoportról is, érdemes ezt is megnézni:
Elég jól érzékelhető már itt is, hogy Magyarországon a legtöbb gondot a 3-as szerotípus okozza, különösen az idősebb korosztályban. Ez jó példa a szerotípus-választás lokalitásának problémájára, hiszen a 3 nem hogy a PCV7-ben, de még a PCV10-ben sincs reprezentálva – ennek hamarosan jelentősége lesz... ... ...
(Adódik a kérdés, hogy miért nézem az idősebb korosztályt is. Ennek a praktikus oka, hogy így jelentősen megnövelhető a mintanagyság, de orvosi oldalról is alátámasztható a dolog, hiszen azt, hogy milyen szerotípusok cirkulálnak az országban, a felnőttekből levett minták is ugyanúgy mutatják; ezt legfeljebb az ronthatná el, ha volna szerotípus, amire szelektíven fogékonyabbak a gyerekek.)
A XI. évf. I. szám közli az ezt követő, 2008-2010 időszakra kapott eredményeket, itt ráadásul már évenként bontott adatok is vannak. Az összes korcsoportot tekintve:
Sajnos itt nincsen külön jelölve a három oltás (a zöld keret a PCV13, a többi konjugált nincs megadva), de végre relatív számok vannak... Nagyon szembeötlő a 3-as szerotípus kiemelt, és évről-évre növekvő jelentősége. Szintén látványos, hogyan szorul vissza a – PCV7-ben reprezentált – 14-es és 23F szerotípus.
A XII. évf. 3. szám közöl adatokat a 2011-2012 intervallumra, mint a PCV13 érája:
Itt is jól látszik a 3-as szerotípus elsöprő dominanciája. (A keretezés a PCV13-ban reprezentált szerotípusokat mutatja.)
Végezetül a XIII. évf. 3-4. szám közli a 2013-as eredményeket, ám érthetetlen módon nem ad hozzá ábrát (sőt, rendkívül taktikus módon a táblázatot is képként szúrták be a PDF-be, hogy még ha el is akarná valaki végezni helyettük a munkát, azaz az adatvizualizálást, annak se legyen esélye...). A kilométeres táblázattól megkímélek mindenkit, a lényeg, hogy az összes korcsoportot és összes mintát tekintve a 3-as szerotípus újfent toronymagasan vezet (25,5%), ezt követi a 19A (8,2%) és a 11A (6,1%), a többi 5% alatti arányú.
Konklúzió
Összerakva ezeket az eredményeket, és az egyes oltások által reprezentált szerotípusokat, azt hiszem mindenkinek világos a probléma: úgy hívják, hogy 3. A két tenderen versengő oltóanyag közül a Prevenar 13 tartalmazza ezt, a Synflorix nem.
Tekintetbe véve, hogy Magyarországon a 3-as szerotípus a fölényesen leggyakoribb (!!!) a surveillance adatai alapján, egész elképesztő, hogy ezen egyáltalán gondolkodni kell. A kicsit számszerűbb gondolkodásúak kedvéért:
Ez a táblázat azt mutatja, hogy az egyes években szerotipizált minták szerotípusait mekkora arányban tartalmazták az egyes oltóanyagok.
Azt hiszem kijelenthetem, hogy ezen adatok alapján a PCV10 beszerzése, legalábbis ma Magyarországon, tökéletesen értelmetlen. (És csak azért nem használom a "kész agyrém" kifejezést, mert amint arra már utaltam is, a surveillance adatainak megbízhatóságáért sem adnám oda a fél kezem, ami ebben az esetben ironikus módon azt jelentheti, hogy a valós helyzet ennél azért lehet, hogy jobb...)
Felhívom a figyelmet, hogy az előbb az "értelmetlen" (és nem a hatástalan!) szót használtam. Természetesen az oltóanyag még akkor is hatásos lehet, ha a fenti 28% 1%-ra csökken, nem arról van szó tehát, hogy a PCV10 ne működne. (Hiszen még az 1% is 1%-kal több, mintha nem oltanánk.) A probléma inkább az, hogy egyfelől bár ezek a vakcinák jelenlegi ismereteink szerint igen biztonságosak, azaz a mellékhatások valószínűsége csekély, de ha a hatásosság is ilyen kicsi, akkor már kérdőjelek merülhetnek fel a költség/haszon mérleget illetően. A másik, ebben az esetben talán még ennél is nagyobb probléma, hogy mindezért ráadásul egy rahedli pénzt is ki kell fizetni, mégpedig az adófizetők pénzéből, így innentől kezdve muszáj a költséghatékonyságot is mérlegelni. (Azaz, hogy biztos-e, hogy ennyi pénzt máshol elköltve nem érhetnénk-e el nagyobb egészség-nyereséget a magyar lakosság számára.) A klasszikus védőoltások természetesen borzasztó költséghatékonyak, de ebben az esetben, különösen ha a hatásosság is alacsony, itt is kérdőjelek merülhetnek fel...
Vegyük észre, hogy itt természetesen nem a védőoltások hagyományos értelemben vett vakcina hatásosságáról (VE-jéről) volt szó. Ez is egy jogos (és nagyon jó!) kérdés, a megválaszolásához szükség volna az invazív pneumococcalis megbetegedések (IPD) adataira, persze Magyarországon vagyunk, így erről csak nagyon keveset lehet mondani. (Adatok csak a pneumococcus okozta agyhártyagyulladásra érhetőek el, csakhogy ez egy elég ritka betegség, az összes IPD töredéke, úgyhogy nagyon kis számokat kapunk, amikből nehéz következtetni. Most arról az apróságról nem beszélve, hogy ez Magyarországon csak enyhén csökkenő tendenciájú, ráadásul ebben a csökkenésben sincs érzékelhető változás az oltás 2008-as bevezetése után; így néz ki ugyanis az éves esetszám alakulása 2001 óta: 70, 62, 63, 72, 60, 56, 57; aztán 2008-ban és utána: 65, 49, 48, 62, 66, 51.) Szerencsére nemzetközi adatok elérhetőek erre, amik – ahogy már utaltam is rá – megnyugtatóak. Visszatérve arra, hogy a szerotípus-lefedettséget miért nem szabad összetéveszteni az oltás hatásosságával: talán a legegyszerűbb ha ezt egy egyszerű számpéldával illusztrálom. (A példa alapötletéért Bencskó Györgynek jár a köszönet!) Tegyük fel, hogy egy betegségnek három szerotípusa van, mindegyik évi 10 megbetegedést okoz. Egy kettő szerotípus ellen ható (de azok ellen jó, 90%-os VE-jű) oltást vezetünk be. Még ha fel is tételezzük, hogy egyáltalán semmi serotype replacement nincs, akkor is az oltás bevezetése után a 10-10-10 betegség helyett 1-1-10 megbetegedést várunk évente, azaz a szerotípus-lefedettség az oltás bevezetését követően mindössze 2/12=17% lesz – noha az oltás a megbetegedések számát szinte megharmadolta! A valóságban az egyes szerotípusok nem azonos előfordulásúak, és ahogy volt is róla szó, a leggyakoribbak ellen fognak oltást csinálni, tehát a 10-10-10 helyett egy 100-100-10 (amit az oltás 10-10-10-re csökkent) példa reálisabb: ekkor a szerotípus-lefedettség az – első ránézésre nem túl jó – 66% az oltás bevezetése után, noha a megbetegedés előfordulását majdnem nyolcadára (!) csökkentette. Pedig itt még nem is történt szerotípus cserélődés! Ha most erre tekintettel 10-10-50 oltás utáni helyzetet feltételezünk (durva serotype-replacement: a nem reprezentált szerotípus ötször gyakoribb lett), akkor a lefedettséget már csak a katasztrofális 29%-nak fogjuk mérni, noha a megbetegedések száma még így is ötödére csökkent az oltásnak köszönhetően! Remélem ez alapján érthető, hogy miért nem szabad azért nagyon elásni a föld alá még ez alapján sem a PCV10 oltást, bár... A fentiekből adódik, hogy ami perdöntő, az az oltás bevezetése előtti lefedés. (Értelemszerűen az oltás hatásossága ennél jobb elvileg sem lehet, és ezt is csak akkor érheti el, ha (1) a lefedett szerotípusok elleni hatásossága 100% és (2) egyáltalán nincs serotype replacement. Ekkor ugyanis pont annyi megbetegedés marad az oltás bevezetése után, amennyi a nem lefedett szerotípusok aránya volt, ez lesz a VE-je.) Ez a már hivatkozott magyar 2002-2004-es vizsgálat szerint 66,7% a PCV10-re és 84,7% a PCV13-ra. Sajnos ezek a számok a nagyon kis mintanagyság miatt elég bizonytalanok. Az a tény, hogy a mintanagyság később sem csökkent (sőt), nem igazolása annak, hogy az IPD-s esetek nem csökkentek Magyarországon, ez ugyanis inkább a mintabeküldési fegyelem javulásával van összefüggésben (vagy legalábbis azzal is), és emiatt valójában örvendetes hír.
Visszatérve az alapsztorira, a legbizarrabb az egészben, hogy a cikk beszámolója szerint most összeveszett az ÁNTSZ és a Közbeszerzési Döntőbizottság, mert az előbbi finoman úgy fogalmazott, hogy "most jutott a tudomására", hogy hogyan alakult Magyarországon a szerotípusok eloszlása 2013-ban. Hogy kinek mikor és mi jutott a tudomására, abban persze nem tudok igazságot tenni, de összességében véve én kevésbé finoman úgy fogalmaznék, hogy ebben az ügyben valaki nem mond igazat. Jó kérdés, hogy mit nevezünk 2013. évi eredményeknek, a már idézett Mikrobiológiai Körlevél 2013. 10. 31.-gyel zárt (emiatt gondolom, hogy ezt nevezhetjük 2013. évinek, különösen, mert ebben a témában frissebb még nem jelent meg) – márpedig az egy tavalyi szám! De ami igazán durva, hogy önmagában az a tény, hogy nálunk a 3-as szerotípus igen aktív, minimum 2010 óta, azaz 4 éve (!!!) közismert, ld. előbbi táblázat...
(Az ÁNTSZ honlapján fellelhető ajánlati felhívás szerint az elbírálásban 65%-kal számít az ár (mondjuk ez is megérne egy misét...), 15%-kal a PCV10-ben reprezentáltak reprezentáltsága, 15%-kal (!) a 3-as reprezentáltsága, 2%-kal a 6-os és 3%-kal a 19A reprezentáltsága. Ez utóbbi három ugye a PCV13 addíciója. Namost, hogy a magyarországi surveillance adatokból, ld. fent, milyen algoritmussal sikerült kihozni ezeket a számokat, arra kíváncsi lennék... Ez ugyanis ugye azt jelenti, hogy a szerotípus-reprezentáltságért kiosztható 35 pontból 15-öt (43%) meg tud szerezni az a Synflorix, ami 3 évre visszamenőleg nem tudott egyetlen egyszer sem 30%-ot meghaladó lefedettséget produkálni! Másként megfogalmazva, ha a Synflorix 20 súlypontnyival olcsóbb tud lenni, akkor elvileg verhetetlen az ajánlata. Hogy a tenderen ki milyen árat ajánlott, azt persze csak ők tudják, de van egy nagyon halvány sejtésem, hogy a Synflorix pont ennyivel csakugyan olcsóbb is valamilyen véletlen folytán mint a Prevenar 13...)
Végezetül még egyetlen megjegyzés: nagyon nem örülök neki, hogy ilyet kell mondanom, de ez az egész sztori (sőt, egyáltalán, hogy ilyenről beszélni kell) csak megerősíti a véleményemet, amit a PCV kötelezőségéről pár hónappal ezelőtt kifejtettem... Akárhogy is, annak persze örülök, ha végül PCV13 fog jönni; de gondolom ez kiderült a fentiekből.
