FRISSÍTÉS (2016. 03. 22): A történetnek folytatása is lett, mely a bejegyzés végén olvasható.

Szinte biztos, hogy a legtöbben hallottak a – meglehetősen nyugtalanító – közel-keleti polio hírekről. Emlékeztető gyanánt: az első (akkor még kevesek érdeklődését felkeltő) híradás arról szólt a nyár közepe táján, hogy Izraelben a rutinszerűen gyűjtött környezeti minták (értsd: szennyvíz-minták – erre még visszatérek) egy része pozitív lett a járványos gyermekbénulást okozó polio vírusra (egész pontosan annak PV1 szerotípusára, vad típusra, röviden WPV1-re). Ennek ellenére megbetegedést nem észleltek (erre még szintén visszatérek), de elővigyázatosságból oltási kampányba kezdtek, mégpedig szakítva az addigi izraeli gyakorlattal, OPV oltóanyaggal (hogy ezt miért tették, arra a változatosság kedvéért szintén később térnék ki).

Ez a – tipikusan "külföldi kis színes rovat", 2 sor – hír valószínűleg nem sokakat érdekelt az infektológiával foglalkozókon kívül, nem úgy a következő eset: pár száz kilométerrel odébb, és egy-két hónappal később a polgárháború sújtotta Szíriában (bocsánat az újságos szófordulatért...) egész mellbevágó módon olyannyira felütötte a fejét a polio, hogy 10 gyerek konkrétan lebénult tőle. A gyermekek többsége 2 éven aluli, nem vagy nem megfelelően oltott volt. (Surprise, surprise...) További több mint egy tucat AFP-s eset vizsgálata folyamatban van, az oltási kampány megszervezése (a környező országokra is kiterjedően) szintén.

A dologra annyiban nem lehet azt mondani, hogy váratlan, hogy a kaotikus szíriai helyzet miatt a polio elleni átoltottság (is) jelentősen leesett.

Mindazonáltal ez azért is nagyon bosszantó, mert Szíria már rég el volt könyvelve, mint polio-mentes ország (az utolsó vadvírusos esetük 1999-ben volt); most úgy néz ki, hogy lehet mindent elölről kezdeni. A polio helyzet globálisan is negatív fordulatot vett: idén eddig 328 esetet jelentettek, miközben 2012-ben az év ugyanezen időszakáig csak 181-et (és egész évben összesen is csak 223-at). Nagyon sokan elkönyvelték, hogy a polio már a múlté, én kb. fél éve tervezem, hogy írok egy bejegyzést arról, hogy mik az "endgame strategy"-k (mert milyen izgalmas, hogy végignézhetjük egy ilyen borzalmas betegség eradikációját, és nem csak tankönyvben olvashatunk róla, mint az én korosztályom a himlőről)... erre tessék. A dolog rettenetesen idegesítő, mert olyan nagyon-nagyon-nagyon közel volt már az eradikáció (évekről beszélünk!), erre ott állunk, hogy vajon megfordult-e az az egyébként fantasztikus trend, amit ezügyben elértünk. (Az összehasonlítás kedvéért: 1988-ban, amikor először döntés született a polio eradikációjáról, a betegség 125 országban volt endémiás, évi 350 ezer esettel!).

(Megjegyzem, ez némiképp a védőoltás-elleneseknek is lecke: ennyit arról, hogy ezek már "eltűnt" meg "nemlétező" betegségek, ami ellen csak úri passzióból oltunk "teljesen feleslegesen".)

Habár én már a fentieket is nyugtalanítónak neveztem, az igazán nyugtalanító az az, ami most fog jönni.

Erre ugyanis még lehet vállat vonni azzal, hogy hát Istenem, miért érdekel az engem Európa közepén (oltva, ráadásul oltott környezetben!), hogy most Pakisztánban meg Szomáliában 10, 100 vagy épp 1000 poliós eset van. Előrebocsátom, hogy olyan rettenetesen nagy baj nincs, szóval ettől még aludjon mindenki nyugodtan, de mivel jobb félni mint megijedni, így szembe kell nézni azzal, hogy a helyzet sajnos ennél egy kicsit bonyolultabb.

Ahhoz hogy megvizsgáljuk, hogy mekkora fenyegetést jelentenek ezek a hírek ránk nézve, itt Magyarországon, mindenkit arra invitálok, hogy végezzünk közösen egy kis modellezést! (Igen, le se tagadhatnám, hogy alkalmazott matematikusként végeztem...) Ennek során egy Lancetben nemrégiben megjelent cikkre fogok támaszkodni, jobban mondva szinte egy-az-egyben azt fogom közölni, csak kicsit részletesebben elmagyarázva, és kitérve pár orvosi részletre is. Ez a kérdéskör ugyanis a polio, illetve a polio elleni oltás(ok) több – szerintem – nagyon érdekes és izgalmas tulajdonságára is támaszkodik.

A problémának két alappillére van. Az egyik, hogy a polio úgynevezett eset/fertőzött hányadosa (case-to-infection ratio, jele a továbbiakban \(C\)) nagyjából 0,005, azaz 0,5%. A \(C\) azt mutatja meg, hogy a kórokozóval fertőzöttek mekkora része válik klinikailag is beteggé. Ez első ránézésre tehát nagyon jó hír, hiszen azt mondja, hogy ha meg is fertőz a polio, 99,5% valószínűséggel nem fogok lebénulni. (Ez az aszimptomatikus fertőzés. Már most mondom, mert a későbbiek szempontjából hatalmas jelentősége lesz, hogy a vírust magát az aszimptomatikus fertőzöttek is ürítik, tehát attól még mert nincsenek tüneteik, ugyanúgy tudják terjeszteni a kórt.) Egyéni szempontból ez persze második ránézésre is jó hír, de olyan szempontból nem az, hogy nehézzé teszi a betegség nyomon követését: ha nincs rutinszerű szűrés a polio vírusra (mint ahogy Magyarországon, hasonlóan a legtöbb európai országhoz, nincs), akkor a polio jelenlétét csak a klinikai betegség megjelenéséből vesszük észre. Magyarán, simán megfertőződhet több száz ember is, mire egyáltalán észrevesszük, hogy hoppá, itt valami történik. Bármilyen paradox, de ilyen szempontból egy magasabb eset/fertőzött hányadosú betegség akár még jobb is lehet. (Hasonló a helyzet a hosszú/rövid inkubációs idővel!) Ez a gondolat amúgy nem új, ha emlékeim nem csalnak, akkor a Vírus című nagysikerű opuszban is van egy jelenet, amiben Drámai Szereplő 1 azt mondja Drámai Szereplő 2-nek, hogy annyira nem is baj, hogy ilyen gyorsan terjed a vírus, mert így legalább "szemmel tudjuk tartani". És valóban: ekkor sokkal pontosabban látható, hogy mivel állunk szemben, hol tart a járvány, ha egy ideig nem volt új eset, megnyugodhatunk stb. A probléma, hogy a dolog sajnos fordítva is működik: ha egy betegség – például – alacsony eset/fertőzött hányadosú, akkor nehezebben ítélhető meg a terjedése. (Ezt szokták szépen úgy megfogalmazni, hogy a polionál az "epidemiológiai jéghegyből" csak nagyon kis csúcs (ti. a bénulások) úsznak a vízfelszín fölött.)

Két további paramétert vegyünk figyelembe, hogy konkrét számításokat is tudjunk végezni:

• Egy betegség elemi reprodukciós száma (jele: \(R_0\)) azt mutatja meg, hogy ha bedobunk egy fertőzöttet (figyelem, a polio esetén nem muszáj betegnek lennie – elég a fertőzött is, hiszen, amint utaltam is rá, a fertőzöttek akkor is terjesztik a vírust, ha aszimptomatikusak!) egy csupa betegségre fogékony, nem fertőzöttből álló környezetbe, akkor várhatóan hány másodlagos fertőzést fog generálni. Ez egyrészt nyilván csak egy várható érték (hiszen a valóságban lesz, aki senkit nem fertőz meg, lesz aki nagyon sokakat; magyarán a megfertőzöttek számának eloszlása van), másrészt persze szükségképp csak közelítés. Bár szoktunk olyat mondani, hogy mennyi egy betegség \(R_0\)-ja, valójában ez nem egy betegségre jellemző konstans: noha nyilván függ a betegségtől magától is (a ragályosságától), de természetesen az is befolyásolja, hogy mik a konkrét társadalmi viszonyok (azaz, hogy milyen érintkezések vannak az emberek között), ezért akár országról-országra, vagy épp évszakról-évszakra (ez nem vicc, sőt, a polionál kimondottan jelentős tényező) változhat. A fentiek fényében tehát nem meglepő, hogy elemi reprodukciós számként jellemzően nem egy értéket, hanem inkább egy intervallumot adnak meg; a polio \(R_0\)-jára azt szokás mondani, hogy jó higiéniás viszonyok között 2-5, rosszak mellett akár 15 is lehet. A valós vizsgálatokhoz persze nem az \(R_0\) az érdekes (hiszen ez egy hipotetikus helyzetre vonatkozó szám), hanem az, hogy egy fertőzött ténylegesen hány másodlagos fertőzést hoz várhatóan létre; ezt szokás effektív reprodukciós számnak nevezni, jele \(R\). A kettő közti kapcsolat elég nyilvánvaló: az \(R\) azért lesz kisebb mint az \(R_0\), mert a valóságban a fertőzöttel érintkezésbe kerülő személyek egy része nem fogékony... például azért, mert beoltottuk! Namármost, egy betegségből nyilván akkor tud önfenntartó járvány kitörni, ha \(R \geq 1 \). (Ez az összefüggés mellesleg arra is felhasználható, hogy kiszámoljuk, akár számszerűen is, hogy milyen átoltottság kell egy járvány kitörésének a megakadályozására; de most nem ezzel szeretnék foglalkozni.) A probléma a polio kapcsán, hogy van egy olyan félelem, hogy az IPV-vel oltó országokban (például nálunk itt Európában) az \(R\), ha nagyon szűken is, de felmehet 1 fölé. Adódik a kérdés, hogy hogyan mondhatok ilyet, hiszen az előbbi mondatban még az szerepelt, hogy ilyenkor önfenntartó járvány tör ki, márpedig erről szemmel láthatóan nincs szó Európában a polióból. Ez egy nagyon-nagyon jogos és indokolt kérdés, de épp a fontossága miatt később térnék rá ki, részletesebben, egyelőre fogadjuk el addig is, hogy egy bizonyos okból ez megtörténhet. A továbbiakhoz vegyük a legpechesebb esetet, egy "éppen hogy" szcenáriót, azaz számoljunk mondjuk \(R=1,\!1\)-del.
• A polio ún. generációs ideje (generation time), tehát a két fertőzés között (azaz a fertőzés átadásáig) eltelő átlagos idő \(t_{\text{gen}}=10\) nap az epidemiológiai adatok szerint. (Elnézést, de egyszerűen muszáj közbeszúrnom egy teljesen másra vonatkozó megjegyzést: az előbbi mondatban hivatkozott cikk fantasztikusan érdekes, egyszerűen kötelező olvasmány szerintem mindenkinek, aki érdeklődik a polio epidemiológiája iránt! Annyira tanulságos, hogy nagyon komolyan gondolkozom azon, hogy engedélyt kérek és lefordítom, ha lesz rá időm... azaz praktikusan ki tudja mikor, de hátha.) Azért kapta ez a generációs idő nevet, mert ennyi idő kell, hogy egy első beteg révén kialakuljanak a másodlagos fertőzések, aztán ennyi, hogy ebből a "második generációból" kifejlődjön a "harmadik generáció" és így tovább. (A valóságban ez persze nem ilyen egyszerű, hiszen az emberek keverednek, és nem egyszerű "koncentrikus körökként" jönnek létre az újabb fertőzések, de az elnevezés szemléletes.)

Ezen alapfogalmak bevezetése után rátérhetünk a legizgalmasabb nyitva maradt kérdésre: hogyan mondhatom én azt, hogy 1 fölötti effektív reprodukciós rátája lehet a poliónak akár Magyarországon is, ha egyszer évtizedek óta nem volt polio?

A válaszhoz az oltásokig kell visszamennünk. Tudni kell, hogy polio ellen kétféle oltóanyagot használnak elterjedten. Az egyik az inaktivált polio vakcina (IPV), más néven Salk-vakcina, mely formalinnal elölt polio vírust tartalmaz. Ez volt az az oltónyag, amivel Jonas Salk (és elődjei) elérte legendás, orvostörténetileg is egyedülálló eredményét az '50-es évek elején (erről én is írtam). A másik az orális polio vakcina (OPV), avagy Sabin-csepp, melyet elsősorban Albert Sabin és Michail Chumakov [ha valaki tudja, hogy kell helyesen átírni a nevét, szóljon...] nevéhez kötünk. Ez valóban "csepp", és nem elölt, hanem gyengített kórokozót tartalmaz. (A kettő között részben politikai színezetű vetélkedés is kezdődött, mivel Amerika először IPV-vel kezdett oltani, az OPV pedig a Szovjetunióban és a szocialista országokban indult terjedésnek, de ez egy másik sztori.)

Az OPV a betegség természetes fertőzési kapuját használja, nagyon robusztus immunitást hoz létre (erős ún. mucosualis, azaz nyálkahártya-immunitást is a bélrendszerben, épp ott, ahol a vad vírus is támadna), az IPV-hez képest nagyon olcsó, és – mivel nincs szükség injekció beadására – sokkal könnyebben adminisztrálható mint az IPV (ez pláne fontos szempont mondjuk Afrikában vagy Indiában, ahol a sterilitási ügyek enyhén szólva is problémásak...). Látszólag tehát minden mellette szól. Egy kivétellel: mivel bár gyengített, de élő ágens van benne, ezért előfordulhat, hogy az oltóvírus peches módon pont olyan mutációt szenved a beoltott személy szervezetében, hogy visszanyeri virulenciáját (ezt a vírust hívjuk VDPV-nek, vaccine derived polio virus-nak, magát a betegséget pedig VAPP-nak, vaccine-associated paralytic polio-nak). Szerencsére ez egy elképesztően ritka eset, a gyakoriságát megmondani is nehéz, de valahol a néhány per 100 ezer oltás és a néhány per millió oltás között lehet. (Magyarországon is, amíg OPV-vel oltottunk, emiatt volt minden évben néhány nagyon sajnálatos eset, amikor valaki magától az oltástól bénult le: 1958 és 1992 között összesen 140 ilyet jegyeztek fel. Ha azonban hozzávesszük, hogy az oltás bevezetése előtti utolsó évben egyetlen év alatt (!) majdnem 2000 bénulás volt a betegségtől, látható, hogy az oltás alkalmazásának jogosultságát ez semennyiben nem kérdőjelezi meg.) Ennél is ritkább, hogy az oltóvírus ráadásul másokra is át tud terjedni, ez a cirkuláló VDPV (cVDPV), de ez aztán tényleg elképesztően ritka: a 2000 óta beadott 10 milliárd egység OPV-re 580 ilyen eset jutott.

Egy szó mint száz, a fentiek miatt a táncrend nagyjából úgy néz ki, hogy a legtöbb ország eleinte OPV-vel olt (egyszerűbb, olcsóbb, és amíg a vad polio jelentette fenyegetés is nagy, addig az oltási polio sem esik olyan komoly súllyal latba). Aztán ahogy fejlődik az ország, és közben az OPV miatt visszaszorul a polio (ezek általában együtt járnak), áttér az IPV-re, rászán kicsit több pénzt, kihasználja, hogy nem a sivatag közepén kell oltani, és így megspórolja azt a nagyon kevés VAPP-os esetet is. Magyarországon ez a váltás 1992-ben (első oltás cseréje) illetve 2006-ban (minden oltás cseréje) történt meg, az Egyesült Államokban 2000-ben és Európa legtöbb országában is rég lezajlott. Afrika, Ázsia nagy része még nem jutott el erre a pontra, ők továbbra is OPV-vel oltanak. (Az írásom elején emlegetett "végjáték stratégiák" egyik fő problémaköre épp ez, hiszen addig nem lehet eradikáció, amíg attól kell félni, hogy az OPV miatt bármikor visszakerülhet a vírus a populációba.)

És akkor most jöjjön a gond (avagy végre megválaszolom, hogy hogyan lehet az \(R\) 1 fölött, annak ellenére, hogy megbetegedésnek se híre, se hamva). Látszólag az IPV adta immunitás "nyilván jó", hiszen régóta azzal oltunk és polio nincs, tehát minden rendben; az \(R\) 1 alatt van. A valóság azonban ennél bonyolultabb: amint már egy fél mondattal utaltam is rá, az IPV inkább szisztémás és kevésbé mucosualis immunitást ad, így az ellen kevésbé véd, hogy valakit megfertőzzön a vírus, sokkal jobban hat az ellen, hogy viraemiát okozzon és megtámadja az immunrendszerét. Tehát annak, aki azt mondja, hogy az "IPV hatásos", annyiban természetesen igaza van, hogy a megbetegedés ellen véd (és a hatásossághoz ennyi épp elég is!), viszont sajnos ettől még tény, hogy az ellen kevésbé hat, hogy az alany, "láthatatlan" módon, üríthesse a kórokozót. (Az OPV, a jó mucosualis immunitása miatt, ez ellen is hat. Kicsit dramatizálva úgy is fogalmazhatnánk, hogy miközben az egyént mindketten védik, az OPV jobban védi a közösséget mint az IPV.) Hát így fordulhat elvileg elő, hogy bár megbetegedés éppen nincs, de az \(R\) nincs 1 alatt. (Ez is magyarázza az IPV-re áttérést: ha már amúgy sincs közelstávol vírus, akkor ez nem nagy gond.) Természetesen, mivel azért az IPV is véd a vírus terjesztése ellen (szó nincs arról, hogy ebben hatástalan lenne, csak kevésbé hatásos mint az OPV) így az \(R\) még ekkor is jóval kisebb, mint az adott higiéniás és egyéb viszonyok közti \(R_0\)... de elképzelhető, hogy nem kerül 1 alá. Innen jött a fentiekben szereplő \(R=1,\!1\) feltételezés.

Most akkor, mindezek fényében, számoljunk! Tegyük fel, hogy bekerül az európai, IPV-vel védett populációba egy eset. Ebben a populációban \(R\) írja le a tényleges terjedési viszonyokat, azaz az 1 kiindulási eset (nulladik generáció) \(R\) másik embert (első generáció) fog megfertőzni. (Nem feltétlenül megbetegíteni!) Az \(R\) beteg mindegyike külön-külön \(R\) embert fertőz meg, így a második generációban \(R+R+\ldots+R=R \cdot R = R^2\) fertőzöttünk lesz. (Természetesen az eddigieken felül.) Hasonlóképp a harmadik generációban \(R^3\), a negyedik generációban \(R^4\) stb. fertőzöttünk (nem feltétlenül betegünk) lesz. Azaz, az első \(n\) generáció végén a fertőzöttek száma \[ 1 + R + R^2 + \ldots + R^n = \frac{R^{n+1} - 1}{R-1}\] lesz. (Itt felhasználtuk a geometriai sor összegképletét.)

Igen ám, de ez a fertőzöttek, nem a betegek száma! Hány beteg lesz köztük? Ez könnyű, hiszen ismerjük az eset/fertőzött hányadost, így a betegek száma: \[ C \cdot \frac{R^{n+1} - 1}{R-1}. \]

És itt jön képbe a következő probléma: az, hogy a legtöbb európai országban nincsen (hazánkban sincs) rutinszerű szűrés polio vírus ürítésre. (Adódik a kérdés, hogy egyáltalán mit értünk szűrés alatt; a mindenkitől történő székletminta-vétel nem tűnik túl kivitelezhetőnek. Természetesen nem is erről van szó, hanem egy szellemes alternatív megoldásról: a szennyvízből vesznek mintát! (Ez az, amit Izrael is csinál.) Ez persze arra nem jó, hogy azonosítsuk, hogy mi a forrás, ha pozitív lesz, de arra jó, hogy kijelentsük, hogy senki sem forrás, ha negatív. Ez nem akkora gond, hiszen a forrás aztán célzottan szűréssel megkereshető, esetleg a szennyvíz-hálózat megfelelő pontjáról véve a mintát szűkíthető a kör stb.)

Ott azonban, ahol nincs ilyen környezeti surveillance, az egyetlen lehetőség az észlelésre, az egyetlen pont, ahol ki fog bukni, hogy valami történik, az első tényleges megbetegedés (bénulás) bekövetkezése. Ezt az ún. AFP-surveillance nézi, mondjuk, hogy jól dolgozik, és már a legelső megbetegedést is kiszúrja. Kérdés: hányadik fertőzési generációban fog ez megtörténni? Ehhez nincs más dolgunk, mint egyenlővé tenni a fenti kifejezést 1-gyel, átrendezni és megoldani \(n\)-re: \[ \begin{align*} C \cdot \frac{R^{n+1} - 1}{R-1} &= 1 \\ R^{n+1} &= \frac{R-1}{C}+1 \\ n &= \log_R \left(\frac{R-1}{C}+1\right) - 1\end{align*} \] Eltekintve \(n\) diszkrétségétől az ehhez szükséges idő: \[ t_{\text{gen}} \cdot \left[\log_R \left(\frac{R-1}{C}+1\right) - 1. \right] \]

És itt jön a baj. Behelyettesítve ugyanis a fenti számokat, azt kapjuk, hogy \[ t_{\text{gen}} \cdot \log_R \left(\frac{R-1}{C}+1\right) - 1 = 10 \cdot \log_{1,1} \left(\frac{1,\!1-1}{0,\!005}+1\right) - 1 = 310 \quad \text{nap}.\]

És ez az igazán nyugtalanító! Ez ugyanis azt mondja számunkra, hogy ha netán bekerül az európai populációba egy fertőzött és az \(R\)-re tett feltevésünk helyes, akkor akár 1 év (!) is eltelhet, mire észrevesszük, hogy baj van! (Amikorra a fertőzöttek száma, értelemszerűen, \(1/C=200\) lesz, akik ki tudja hova vándoroltak a populációban.)

Hajszálpontosan ez az ok, ami miatt Izrael – ahol már szintén abbahagyták az OPV-t – most átmenetileg mégis visszatért, és azzal kezdte oltani a gyermekeket.

Lehet ugyan azt mondani, hogy kit érdekel, ha cirkulál a vírus, ha egyszer az IPV miatt az emberek úgyis védettek, de ez egy elég veszélyes gondolkodásmód (utalok csak arra, hogy Magyarországon is 2 hónaposan adunk először polio elleni oltást!).

Egyetlen EU-ország sem tart stratégiai készletet OPV-ből egy esetleg járvány megfékezésére, a legtöbbnél még csak érvényes forgalombahozatali engedélye sincs OPV-oltóanyagnak. (Érdekes, hogy a hivatkozott ECDC jelentés szerint nálunk van, viszont ennek az OGYI gyógyszeradatbázisban nem látom nyomát...) És akkor még arról nem is beszéltünk, hogy van ahol az átoltottság sem olyan fényes (köszönjük, védőoltás-ellenesek...?), a vicc az, hogy a két legalacsonyabb átoltottságú ország Ausztria (itt azt hiszem pozitív válasz adható az előbbi kérdésre...) és Ukrajna; szóval mi aztán még remek helyen is csücsülünk.

Végezetül azt szeretném hangsúlyozni – mielőtt valamelyik olvasó alvás helyett verejtékezve ül az ágy szélén a bemászó polio vírusokat lesve –, hogy a dolog véleményem szerint semmilyen "akut fenyegetést" nem jelent e pillanatban hazánkban... de azért okos ember igyekszik előre gondolkozni.

FRISSÍTÉS (2016. 03. 22): A történetnek folytatása is lett, mely itt olvasható.